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(tadalafil) Tabletas

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Descripción
Farmacología
Indicaciones y uso
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Reacciones adversas
Sobredosis
Dosis
Suministrado

DESCRIPCIÓN

CIALIS® (tadalafil), un tratamiento oral para la disfunción eréctil, es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) (PDE5). Tadalafil tiene la fórmula empírica C22H19N3O4 que representa un peso molecular de 389,41. La fórmula estructural es:

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La designación química es pirazino.[1 ´,2 ´:1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, 6- (1,3-benzodioxol-5-il) -2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-, (6R, 12aR) -. Es un sólido cristalino prácticamente insoluble en agua y muy poco soluble en etanol.

CIALIS está disponible en comprimidos recubiertos con película con forma de almendra para administración oral. Cada tableta contiene 5, 10 o 20 mg de tadalafil y los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, óxido de hierro, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, talco, dióxido de titanio y triacetina.



FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La erección del pene durante la estimulación sexual es causada por un aumento del flujo sanguíneo del pene como resultado de la relajación de las arterias del pene y del músculo liso del cuerpo cavernoso. Esta respuesta está mediada por la liberación de óxido nítrico (NO) de las terminales nerviosas y las células endoteliales, que estimula la síntesis de cGMP en las células del músculo liso. El GMP cíclico provoca la relajación del músculo liso y un aumento del flujo sanguíneo hacia el cuerpo cavernoso. La inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) mejora la función eréctil al aumentar la cantidad de cGMP. Tadalafil inhibe la PDE5. Debido a que se requiere estimulación sexual para iniciar la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por tadalafil no tiene efecto en ausencia de estimulación sexual.

Los estudios in vitro han demostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 se encuentra en el músculo liso del cuerpo cavernoso, músculo liso vascular y visceral, músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón, cerebelo y páncreas.

Los estudios in vitro han demostrado que el efecto de tadalafil es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas. Estos estudios han demostrado que el tadalafil es> 10,000 veces más potente para la PDE5 que para las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, que se encuentran en el corazón, el cerebro, los vasos sanguíneos, el hígado, los leucocitos, el músculo esquelético y otros órganos. Tadalafil es> 10,000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y los vasos sanguíneos. Además, el tadalafil es 700 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. Tadalafil es> 9.000 veces más potente para PDE5 que para PDE8, PDE9 y PDE10 y 14 veces más potente para PDE5 que para PDE11A1, una enzima que se encuentra en el músculo esquelético humano. Tadalafil inhibe la actividad de PDE11A1 recombinante humana a concentraciones dentro del rango terapéutico. No se han definido el papel fisiológico y la consecuencia clínica de la inhibición de PDE11 en humanos.

Farmacocinética

En un rango de dosis de 2,5 a 20 mg, la exposición a tadalafil (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis en sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de los 5 días posteriores a la administración una vez al día y la exposición es aproximadamente 1,6 veces mayor que después de una dosis única. Tadalafil se elimina predominantemente por metabolismo hepático, principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 como ritonavir o ketoconazol resultó en aumentos significativos en los valores de AUC de tadalafil (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). En la Figura 1 se muestran las concentraciones medias de tadalafil medidas después de la administración de una dosis oral única de 20 mg a sujetos varones sanos. Figura 1:

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Absorción – Después de la administración de una dosis oral única, la concentración plasmática máxima observada (Cmax) de tadalafil se alcanza entre 30 minutos y 6 horas (tiempo medio de 2 horas). No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafil tras la administración oral.

La velocidad y el grado de absorción de tadalafil no se ven afectados por los alimentos; por lo tanto, CIALIS puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución – El volumen de distribución aparente medio tras la administración oral es de aproximadamente 63 l, lo que indica que tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94% del tadalafil en plasma se une a proteínas.

Menos del 0,0005% de la dosis administrada apareció en el semen de sujetos sanos.

Metabolismo – Tadalafil es metabolizado predominantemente por CYP3A4 a un metabolito catecol. El metabolito catecol se somete a una extensa metilación y glucuronidación para formar el conjugado de metilcatecol y glucurónido de metilcatecol, respectivamente. El principal metabolito circulante es el glucurónido de metilcatecol. Las concentraciones de metilcatecol son menos del 10% de las concentraciones de glucurónido. Los datos in vitro sugieren que no se espera que los metabolitos sean farmacológicamente activos a las concentraciones de metabolitos observadas.

Eliminación – El aclaramiento oral medio de tadalafilo es de 2,5 l / hy la semivida terminal media es de 17,5 horas en sujetos sanos. Tadalafilo se excreta predominantemente como metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente el 61% de la dosis) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36% de la dosis).

Farmacocinética en poblaciones especiales

Geriátrico – Los sujetos varones de edad avanzada sanos (65 años o más) tuvieron un aclaramiento oral menor de tadalafil, lo que resultó en una exposición (AUC) un 25% mayor sin efecto sobre la Cmax en comparación con la observada en sujetos sanos de 19 a 45 años de edad. No se justifica ningún ajuste de la dosis basándose únicamente en la edad. Sin embargo, se debe considerar una mayor sensibilidad a los medicamentos en algunas personas mayores (ver Geriátrico Usar bajo PRECAUCIONES).

Pediátrico – Tadalafil no se ha evaluado en personas menores de 18 años.

Deterioro hepático – En estudios de farmacología clínica, la exposición a tadalafil (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh Clase A o B) fue comparable a la exposición en sujetos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg. No hay datos disponibles para dosis superiores a 10 mg de tadalafil en pacientes con insuficiencia hepática. No se dispone de datos suficientes para sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). Por lo tanto, para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis máxima no debe exceder los 10 mg y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Insuficiencia renal – En estudios de farmacología clínica en los que se utilizó una dosis única de tadalafilo (5 a 10 mg), la exposición a tadalafilo (AUC) se duplicó en sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml / min). insuficiencia. En sujetos con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis, hubo un aumento de dos veces en la Cmáx y un aumento de 2.7 a 4.1 veces en el AUC después de la administración de una dosis única de 10 o 20 mg de tadalafil. La exposición al metilcatecol total (no conjugado más glucurónido) fue de 2 a 4 veces mayor en sujetos con insuficiencia renal, en comparación con aquellos con función renal normal. La hemodiálisis (realizada entre 24 y 30 horas después de la dosis) contribuyó de manera insignificante a la eliminación de tadalafil o metabolitos. En un estudio de farmacología clínica (N = 28) a una dosis de 10 mg, se notificó dolor de espalda como un evento adverso limitante en pacientes varones con insuficiencia renal moderada. A una dosis de 5 mg, la incidencia y la gravedad del dolor de espalda no fue significativamente diferente a la de la población general. En pacientes en hemodiálisis que tomaban 10 o 20 mg de tadalafil, no se informaron casos de dolor de espalda. La dosis de tadalafilo debe limitarse a 5 mg no más de una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal. Se recomienda una dosis inicial de 5 mg no más de una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada; la dosis máxima recomendada es de 10 mg no más de una vez cada 48 horas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Pacientes con diabetes mellitus – En pacientes varones con diabetes mellitus después de una dosis de tadalafilo de 10 mg, la exposición (AUC) se redujo aproximadamente un 19% y la Cmax fue un 5% más baja que la observada en sujetos sanos. No se justifica ningún ajuste de dosis.

Farmacodinamia

Efectos sobre la presión arterial – Tadalafilo 20 mg administrado a varones sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino (diferencia en la media máxima disminución de 1,6 / 0,8 mm Hg, respectivamente) y en la presión arterial sistólica y diastólica de pie (diferencia en la disminución máxima media de 0,2 / 4,6 mm Hg, respectivamente). Además, no hubo un efecto significativo sobre la frecuencia cardíaca.

Efectos sobre la presión arterial cuando CIALIS se administra con nitratos – En estudios de farmacología clínica, se demostró que tadalafilo (5 a 20 mg) potencia el efecto hipotensor de los nitratos. Por lo tanto, el uso de CIALIS en pacientes que toman cualquier forma de nitratos está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES).

Se realizó un estudio para evaluar el grado de interacción entre la nitroglicerina y el tadalafil, en caso de que se requiera nitroglicerina en una situación de emergencia después de la ingesta de tadalafil. Este fue un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo en 150 sujetos masculinos de al menos 40 años de edad (incluidos sujetos con diabetes mellitus y / o hipertensión controlada) que recibieron dosis diarias de tadalafil 20 mg o un placebo equivalente durante 7 días. A los sujetos se les administró una dosis única de 0,4 mg de nitroglicerina sublingual (NTG) en puntos de tiempo preestablecidos, después de su última dosis de tadalafil (2, 4, 8, 24, 48, 72 y 96 horas después de tadalafil). El objetivo del estudio fue determinar cuándo, después de la dosificación de tadalafil, no se observó interacción aparente con la presión arterial. En este estudio, se observó una interacción significativa entre tadalafil y NTG en cada punto de tiempo hasta las 24 horas inclusive. A las 48 horas, según la mayoría de las medidas hemodinámicas, no se observó interacción entre tadalafilo y NTG, aunque algunos sujetos más con tadalafilo en comparación con placebo experimentaron una mayor disminución de la presión arterial en este momento. Después de 48 horas, la interacción no fue detectable (ver Figura 2).

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Por tanto, la administración de CIALIS con nitratos está contraindicada. En un paciente que ha tomado CIALIS, donde la administración de nitratos se considera médicamente necesaria en una situación potencialmente mortal, deben transcurrir al menos 48 horas después de la última dosis de CIALIS antes de considerar la administración de nitratos. En tales circunstancias, los nitratos solo deben administrarse bajo una estrecha supervisión médica con un control hemodinámico adecuado (ver CONTRAINDICACIONES).

Efectos sobre las pruebas de esfuerzo con ejercicio – Los efectos del tadalafil sobre la función cardíaca, la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio se investigaron en un único estudio de farmacología clínica. En este ensayo cruzado ciego, se inscribieron 23 sujetos con enfermedad arterial coronaria estable y evidencia de isquemia cardíaca inducida por el ejercicio. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la isquemia cardíaca. La diferencia media en el tiempo total de ejercicio fue de 3 segundos (tadalafil 10 mg menos placebo), lo que no representó una diferencia clínicamente significativa. Un análisis estadístico adicional demostró que el tadalafil no era inferior al placebo con respecto al tiempo hasta la isquemia. Es de destacar que en este estudio, en algunos sujetos que recibieron tadalafil seguido de nitroglicerina sublingual en el período posterior al ejercicio, se observaron reducciones clínicamente significativas en la presión arterial, en consonancia con el aumento del tadalafil de los efectos hipotensores de los nitratos.

Efectos sobre la visión – Las dosis orales únicas de inhibidores de la fosfodiesterasa han demostrado una alteración transitoria de la discriminación de color relacionada con la dosis (azul / verde), utilizando la prueba Farnsworth-Munsell de 100 tonos, con efectos máximos cerca del momento de los niveles plasmáticos máximos. Este hallazgo es consistente con la inhibición de PDE6, que participa en la fototransducción en la retina. En un estudio para evaluar los efectos de una dosis única de tadalafil 40 mg en la visión (N = 59), no se observaron efectos sobre la agudeza visual, la presión intraocular o la pupilometría. En todos los estudios clínicos con CIALIS, los informes de cambios en la visión de los colores fueron raros (<0,1% de los pacientes).

Efectos sobre las características de los espermatozoides – No hubo efectos clínicamente relevantes sobre la concentración de espermatozoides, el recuento de espermatozoides, la motilidad o la morfología en humanos en estudios controlados con placebo de dosis diarias de tadalafil 10 mg (N = 204) o 20 mg (N = 217) durante 6 meses. Además, el tadalafil no tuvo ningún efecto sobre los niveles séricos de testosterona, hormona luteinizante u hormona estimulante del folículo.

Efectos sobre la electrofisiología cardíaca – El efecto de una dosis única de 100 mg de tadalafilo sobre el intervalo QT se evaluó en el momento de la concentración máxima de tadalafilo en un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y activo (ibutilida intravenosa) en 90 varones sanos de edad 18 a 53 años. El cambio medio en QTc (corrección de Fridericia QT) para tadalafil, en relación con el placebo, fue de 3,5 milisegundos (IC del 90% bilateral = 1,9, 5,1). El cambio medio en el QTc (corrección de QT individual) para tadalafil, en relación con el placebo, fue de 2,8 milisegundos (IC del 90% bilateral = 1,2, 4,4). Se eligió una dosis de 100 mg de tadalafil (5 veces la dosis más alta recomendada) porque esta dosis produce exposiciones que cubren las observadas con la coadministración de tadalafil con inhibidores potentes del CYP3A4 o las observadas en insuficiencia renal. En este estudio, el aumento medio de la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 100 mg de tadalafil en comparación con el placebo fue de 3,1 latidos por minuto.

Estudios clínicos

La eficacia y seguridad de tadalafil en el tratamiento de la disfunción eréctil se ha evaluado en 22 ensayos clínicos de hasta 24 semanas de duración, en los que participaron más de 4000 pacientes. CIALIS, cuando se toma según sea necesario hasta una vez al día, demostró ser eficaz para mejorar la función eréctil en hombres con disfunción eréctil (DE).

Diseño del estudio – CIALIS se estudió en la población general de urgencias en 7 estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de brazo paralelo, de eficacia primaria y estudios de seguridad de 12 semanas de duración. Dos de estos estudios se realizaron en Estados Unidos y cinco en centros fuera de Estados Unidos. Se realizaron estudios adicionales de eficacia y seguridad en pacientes con DE con diabetes mellitus y en pacientes que desarrollaron el estado de DE después de una prostatectomía radical bilateral con preservación de nervios.

En estos 7 ensayos, CIALIS se tomó según fue necesario, en dosis que variaron de 2.5 a 20 mg, hasta una vez al día. Los pacientes eran libres de elegir el intervalo de tiempo entre la administración de la dosis y el momento de los intentos sexuales. No se restringió la ingesta de alimentos y alcohol.

Se utilizaron varias herramientas de evaluación para evaluar el efecto de CIALIS sobre la función eréctil. Las 3 medidas de resultado primarias fueron el dominio de Función Eréctil (FE) del Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF) y las Preguntas 2 y 3 del Perfil de Encuentro Sexual (SEP). El IIEF es un cuestionario de recordatorio de 4 semanas que se administró al final de un período de referencia sin tratamiento y posteriormente en las visitas de seguimiento después de la aleatorización. El dominio IIEF EF tiene una puntuación total de 30 puntos, donde las puntuaciones más altas reflejan una mejor función eréctil. SEP es un diario en el que los pacientes registraron cada intento sexual realizado a lo largo del estudio. La pregunta 2 de SEP pregunta: «¿Pudiste insertar tu pene en la vagina de tu pareja? La pregunta 3 de SEP pregunta:» ¿Tu erección duró lo suficiente para que tuvieras relaciones sexuales satisfactorias? ?? El porcentaje general de intentos exitosos de insertar el pene en la vagina (SEP2) y mantener la erección para tener relaciones sexuales exitosas (SEP3) se deriva de cada paciente.

Resultados del estudio –

Población de urgencias en los ensayos de EE. UU. – Los 2 ensayos principales de eficacia y seguridad de EE. UU. Incluyeron un total de 402 hombres con disfunción eréctil, con una edad media de 59 años (rango de 27 a 87 años). La población era 78% blanca, 14% negra, 7% hispana y 1% de otras etnias, e incluía pacientes con disfunción eréctil de diversa gravedad, etiología (orgánica, psicógena, mixta) y con múltiples enfermedades comórbidas, incluida la diabetes. mellitus, hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares. La mayoría (> 90%) de los pacientes informaron disfunción eréctil de al menos 1 año de duración. El estudio A se realizó principalmente en centros académicos. El estudio B se realizó principalmente en consultorios de urología comunitarios. En cada uno de estos 2 ensayos, CIALIS 20 mg mostró mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas en las 3 variables primarias de eficacia (ver Tabla 1). El efecto del tratamiento de CIALIS no disminuyó con el tiempo.

Tabla 1: Criterio de valoración medio y cambio desde el valor inicial para las variables de eficacia primarias en los dos ensayos primarios de EE. UU.

Estudio A Estudio B
Placebo CIALIS
20 magnesio
Placebo CIALIS
20 magnesio
(N = 49) (N = 146) valor p (N = 48) (N = 159) valor p
Puntuación de dominio EF
Punto final 13,5 19,5 13,6 22,5
Cambio desde la línea de base -0,2 6,9 <0,001 0,3 9.3 <0,001
Inserción de pene (SEP2)
Punto final 39% 62% 43% 77%
Cambio desde la línea de base 2% 26% <.001 2% 32% <0,001
Mantenimiento de la erección (SEP3)
Punto final 25% 50% 23% 64%
Cambio desde la línea de base 5% 34% <.001 4% 44% <.001

Población general de urgencias en ensayos fuera de EE. UU. – Los 5 estudios primarios de eficacia y seguridad realizados en la población general de urgencias fuera de los EE. UU. Incluyeron 1112 pacientes, con una edad media de 59 años (rango de 21 a 82 años). La población era 76% blanca, 1% negra, 3% hispana y 20% de otras etnias, e incluía pacientes con disfunción eréctil de diversa gravedad, etiología (orgánica, psicógena, mixta) y con múltiples enfermedades comórbidas, incluida la diabetes. mellitus, hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares. La mayoría (90%) de los pacientes informaron disfunción eréctil de al menos 1 año de duración. En estos 5 ensayos, CIALIS 5, 10 y 20 mg mostraron mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas en las 3 variables primarias de eficacia (ver Tablas 2, 3 y 4). El efecto del tratamiento de CIALIS no disminuyó con el tiempo.

Tabla 2: Criterio de valoración medio y cambio desde el valor inicial para el dominio EF del IIEF en la población general de urgencias en cinco ensayos primarios fuera de EE. UU.

Placebo CIALIS
5 mg
CIALIS
10 mg
CIALIS
20 magnesio
Estudio C
Punto final [Change from baseline] 15.0 [0.7] 17,9 [4.0] 20,0 [5.6]
p = .006 p <0,001
Estudio D
Punto final [Change from baseline] 14,4 [1.1] 17,5 [5.1] 20,6 [6.0]
p = 0,002 p <0,001
Estudio E
Punto final [Change from baseline] 18,1 [2.6] 22,6 [8.1] 25,0 [8.0]
p <0,001 p <0,001
Estudio F *
Punto final [Change from baseline] 12,7 [-1.6] 22,8 [6.8]
p <0,001
Estudio G
Punto final [Change from baseline] 14,5 [-0.9] 21,2 [6.6] 23,3 [8.0]
p <0,001 p <0,001

* La duración del tratamiento en el Estudio F fue de 6 meses

Tabla 3: Tasa media de éxito posterior al inicio y cambio desde el inicio para la pregunta 2 de la SEP («¿Pudo insertar su pene en la vagina de su pareja?») En la población general de urgencias en cinco ensayos fundamentales fuera de los EE. UU.

Placebo CIALIS
5 mg
CIALIS
10 mg
CIALIS
20 magnesio
Estudio C
Punto final [Change from baseline] 49% [6%] 57% [15%] 73% [29%]
p = .063 p <0,001
Estudio D
Punto final [Change from baseline] 46% [2%] 56% [18%] 68% [15%]
p = .008 p <0,001
Estudio E
Punto final [Change from baseline] 55% [10%] 77% [35%] 85% [35%]
p <0,001 p <0,001
Estudio F *
Punto final [Change from baseline] 42% [-8%] 81% [27%]
p <0,001
Estudio G
Punto final [Change from baseline] 45% [-6%] 73% [21%] 76% [21%]
p <0,001 p <0,001
* La duración del tratamiento en el Estudio F fue de 6 meses

Tabla 4: Tasa media de éxito posterior al inicio y cambio desde el inicio para la pregunta 3 de la SEP («¿Su erección duró lo suficiente como para tener relaciones sexuales satisfactorias?») En la población general de urgencias en cinco ensayos fundamentales fuera de los EE. UU.

Placebo CIALIS
5 mg
CIALIS
10 mg
CIALIS
20 magnesio
Estudio C
Punto final [Change from baseline] 26% [4%] 38% [19%] 58% [32%]
p = .040 p <0,001
Estudio D
Punto final [Change from baseline] 28% [4%] 42% [24%] 51% [26%]
p <0,001 p <0,001
Estudio E
Punto final [Change from baseline] 43% [15%] 70% [48%] 78% [50%]
p <0,001 p <0,001
Estudio F *
Punto final [Change from baseline] 27% [1%] 74% [40%]
p <0,001
Estudio G
Punto final [Change from baseline] 32% [5%] 57% [33%] 62% [29%]
p <0,001 p <0,001
* La duración del tratamiento en el Estudio F fue de 6 meses

Además, hubo mejoras en las puntuaciones del dominio EF, tasas de éxito basadas en las preguntas 2 y 3 de SEP, y mejoría informada por los pacientes en las erecciones en pacientes con DE de todos los grados de gravedad de la enfermedad mientras tomaban CIALIS, en comparación con los pacientes que tomaban placebo.

Por lo tanto, en los 7 estudios primarios de eficacia y seguridad, CIALIS mostró una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de las pacientes para lograr una erección suficiente para la penetración vaginal y para mantener la erección el tiempo suficiente para tener relaciones sexuales exitosas, según lo medido por el cuestionario IIEF y por los diarios de la SEP.

Eficacia en pacientes con disfunción eréctil con diabetes mellitus: se demostró que CIALIS es eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes con diabetes mellitus. Los pacientes con diabetes se incluyeron en los 7 estudios primarios de eficacia en la población general con DE (N = 235) y en 1 estudio que evaluó específicamente CIALIS en pacientes con DE con diabetes tipo 1 o tipo 2 (N = 216). En este ensayo prospectivo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y de diseño de brazos paralelos, CIALIS demostró una mejora clínicamente significativa y estadísticamente significativa en la función eréctil, medida por el dominio de FE del cuestionario IIEF y las preguntas 2 y 3 del diario de la SEP. (ver Tabla 5).

Tabla 5: Criterio de valoración medio y cambio desde el valor inicial para las variables de eficacia primarias en un estudio en pacientes diabéticos con DE

Placebo CIALIS
10 mg
CIALIS
20 magnesio
valor p
(N = 71) (N = 73) (N = 72)
Puntuación de dominio EF
Punto final [Change from baseline] 12,2 [0.1] 19,3 [6.4] 18,7 [7.3] <.001
Inserción de pene (SEP2)
Punto final [Change from baseline] 30% [-4%] 57% [22%] 54% [23%] <.001
Mantenimiento de la erección (SEP3)
Punto final [Change from baseline] 20% [2%] 48% [28%] 42% [29%] <.001

Eficacia en pacientes con DE después de prostatectomía radical: se demostró que CIALIS es eficaz en el tratamiento de pacientes que desarrollaron DE después de prostatectomía radical bilateral con preservación de nervios. En 1 ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de diseño de brazos paralelos en esta población (N = 303), CIALIS demostró una mejora clínicamente significativa y estadísticamente significativa en la función eréctil, medida por el dominio de FE del cuestionario IIEF y Preguntas 2 y 3 del diario de la SEP (ver Tabla 6).

Tabla 6: Criterio de valoración medio y cambio desde el inicio para las variables de eficacia primarias en un estudio en pacientes que desarrollaron DE después de prostatectomía radical bilateral con preservación de nervios

Placebo CIALIS
20 magnesio
valor p
(N = 102) (N = 201)
Puntuación de dominio EF
Punto final [Change from baseline] 13,3 [1.1] 17,7 [5.3] <.001
Inserción de pene (SEP2)
Punto final [Change from baseline] 32% [2%] 54% [22%] <.001
Mantenimiento de la erección (SEP3)
Punto final [Change from baseline] 19% [4%] 41% [23%] <.001

Estudios para determinar el uso óptimo de CIALIS – Se realizaron varios estudios con el objetivo de determinar el uso óptimo de CIALIS en el tratamiento de la DE. En uno de estos estudios, se determinó el porcentaje de pacientes que informaron erecciones exitosas dentro de los 30 minutos posteriores a la administración. En este ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, 223 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, CIALIS 10 o 20 mg. Usando un cronómetro, los pacientes registraron el tiempo después de la dosificación en el que se obtuvo una erección exitosa. Una erección exitosa se definió como al menos 1 erección en 4 intentos que condujeron a una relación sexual exitosa. En o antes de los 30 minutos, el 35% (26/74), el 38% (28/74) y el 52% (39/75) de los pacientes en el placebo, Los grupos de 10 y 20 mg, respectivamente, informaron erecciones exitosas como se definió anteriormente.

Se realizaron dos estudios para evaluar la eficacia de CIALIS en un momento dado después de la dosificación, específicamente a las 24 horas y a las 36 horas después de la dosificación.

En el primero de estos estudios, 348 pacientes con DE fueron asignados al azar a placebo o CIALIS 20 mg. Se animó a los pacientes a realizar 4 intentos totales de coito; Debían ocurrir 2 intentos a las 24 horas después de la dosificación y 2 intentos completamente separados a las 36 horas después de la dosificación. Los resultados demostraron una diferencia entre el grupo de placebo y el grupo de CIALIS en cada uno de los puntos de tiempo preestablecidos. En el punto de tiempo de 24 horas, (más específicamente, 22 a 26 horas), 53/144 (37%) pacientes informaron al menos 1 coito exitoso en el grupo de placebo versus 84/138 (61%) en el grupo de CIALIS 20 mg. . En el punto de tiempo de 36 horas (más específicamente, 33 a 39 horas), 49/133 (37%) de los pacientes informaron al menos 1 coito exitoso en el grupo de placebo versus 88/137 (64%) en el grupo de CIALIS 20 mg. .

En el segundo de estos estudios, un total de 483 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente de manera uniforme en 1 de 6 grupos: 3 grupos de dosificación diferentes (placebo, CIALIS 10 o 20 mg) a los que se les indicó que intentaran tener relaciones sexuales en 2 momentos diferentes (24 y 36 horas). posdosificación). Se animó a los pacientes a que hicieran 4 intentos distintos con la dosis asignada y el punto de tiempo asignado. En este estudio, los resultados demostraron una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de placebo y los grupos de CIALIS en cada uno de los puntos de tiempo preestablecidos. En el punto de tiempo de 24 horas, el porcentaje medio por paciente de intentos que resultaron en una relación sexual exitosa fue 42, 56 y 67% para los grupos de placebo, CIALIS 10 y 20 mg, respectivamente. En el punto de tiempo de 36 horas, el porcentaje medio por paciente de intentos que resultaron en un coito exitoso fue 33, 56 y 62% para los grupos de placebo, CIALIS 10 y 20 mg, respectivamente.

INDICACIONES Y USO

CIALIS está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil.

CONTRAINDICACIONES

Nitratos – Está contraindicada la administración de CIALIS a pacientes que estén usando cualquier forma de nitrato orgánico, ya sea de forma regular y / o intermitente. En estudios de farmacología clínica, se demostró que tadalafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos. Se cree que esto es el resultado de los efectos combinados de los nitratos y el tadalafil sobre la vía del óxido nítrico / cGMP (consulte Farmacodinamia, Efectos sobre la presión arterial cuando se administra CIALIS con nitratos en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Hipersensibilidad – CIALIS está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad conocida al tadalafil o cualquier componente del comprimido.

ADVERTENCIAS

Cardiovascular

General – Los médicos deben considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un grado de riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Por lo tanto, los tratamientos para la disfunción eréctil, incluido CIALIS, no deben usarse en hombres para quienes la actividad sexual no es aconsejable como resultado de su estado cardiovascular subyacente.

Obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo – Los pacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo (p. Ej., Estenosis aórtica y estenosis subaórtica hipertrófica idiopática) pueden ser sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE5.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular no se incluyeron en los ensayos clínicos de seguridad y eficacia de CIALIS y, por lo tanto, no se recomienda el uso de CIALIS en estos grupos hasta que se disponga de más información:

– pacientes con infarto de miocardio en los últimos 90 días
– pacientes con angina inestable o angina durante las relaciones sexuales
– pacientes con insuficiencia cardíaca de clase 2 o superior de la New York Heart Association en los últimos 6 meses
– pacientes con arritmias no controladas, hipotensión (170/100 mm Hg)
– pacientes con un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses

Además, los pacientes con trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos, incluida la retinitis pigmentosa, no se incluyeron en los ensayos clínicos y no se recomienda su uso en estos pacientes.

Erección prolongada

Ha habido informes raros de erecciones prolongadas de más de 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) para esta clase de compuestos. El priapismo, si no se trata con prontitud, puede provocar daños irreversibles en el tejido eréctil. Los pacientes que tienen una erección que dura más de 4 horas, ya sea dolorosa o no, deben buscar atención médica de emergencia.

PRECAUCIONES

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir una evaluación médica adecuada para identificar las posibles causas subyacentes, así como las opciones de tratamiento.

Antes de prescribir CIALIS, es importante tener en cuenta lo siguiente:

Alfabloqueantes

Se recomienda precaución cuando se coadministran inhibidores de la PDE5 con alfabloqueantes. Los inhibidores de la PDE5, incluido CIALIS, y los bloqueantes alfa adrenérgicos son vasodilatadores con efectos reductores de la presión arterial. Cuando se utilizan vasodilatadores en combinación, se puede anticipar un efecto aditivo sobre la presión arterial. En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa (consulte Interacciones farmacológicas en PRECAUCIONES), lo que puede provocar hipotensión sintomática (p. Ej., Desmayo). Debe tenerse en cuenta lo siguiente:

– Los pacientes deben permanecer estables con la terapia alfabloqueante antes de iniciar un inhibidor de la PDE5. Los pacientes que demuestran inestabilidad hemodinámica con la terapia con bloqueadores alfa solo tienen un mayor riesgo de hipotensión sintomática con el uso concomitante de inhibidores de la PDE5.

– En aquellos pacientes que están estables con la terapia alfabloqueante, los inhibidores de la PDE5 deben iniciarse con la dosis más baja recomendada.

– En aquellos pacientes que ya estén tomando una dosis optimizada de inhibidor de la PDE5, la terapia con alfabloqueantes debe iniciarse con la dosis más baja. El aumento gradual de la dosis de alfabloqueantes puede estar asociado con una disminución adicional de la presión arterial cuando se toma un inhibidor de la PDE5.

– La seguridad del uso combinado de inhibidores de la PDE5 y alfabloqueantes puede verse afectada por otras variables, incluida la depleción del volumen intravascular y otros fármacos antihipertensivos.

Insuficiencia renal

CIALIS debe limitarse a 5 mg no más de una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal. La dosis inicial de CIALIS en pacientes con un grado moderado de insuficiencia renal debe ser de 5 mg no más de una vez al día, y la dosis máxima debe limitarse a 10 mg no más de una vez cada 48 horas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ver Farmacocinética en Poblaciones Especiales bajo FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Deterioro hepático

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis de CIALIS no debe exceder los 10 mg. Debido a la información insuficiente en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso de CIALIS en este grupo (consulte Farmacocinética en poblaciones especiales en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

CIALIS se metaboliza predominantemente por CYP3A4 en el hígado. La dosis de CIALIS debe limitarse a 10 mg no más de una vez cada 72 horas en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol e itraconazol (ver Efectos de otros medicamentos sobre CIALIS en Interacciones medicamentosas).

General

Al igual que con otros inhibidores de la PDE5, el tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas leves que pueden provocar una disminución transitoria de la presión arterial. En un estudio de farmacología clínica, tadalafil 20 mg dio como resultado una disminución máxima media de la presión arterial en decúbito supino, en relación con el placebo, de 1,6 / 0,8 mm Hg en sujetos sanos (consulte Estudios clínicos en FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Si bien este efecto no debe tener consecuencias en la mayoría de los pacientes, antes de prescribir CIALIS, los médicos deben considerar cuidadosamente si sus pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente podrían verse afectados adversamente por tales efectos vasodilatadores. Los pacientes con obstrucción significativa del flujo de salida del ventrículo izquierdo o control autónomo grave de la presión arterial pueden ser particularmente sensibles a las acciones de los vasodilatadores.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de CIALIS y otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales combinaciones. CIALIS debe usarse con precaución en pacientes que tengan afecciones que puedan predisponerlos al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia), o en pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie). enfermedad).

Cuando se administró en combinación con aspirina, tadalafil 20 mg no prolongó el tiempo de hemorragia, en comparación con la aspirina sola. CIALIS no se ha administrado a pacientes con trastornos hemorrágicos o ulceración péptica activa significativa. Aunque no se ha demostrado que CIALIS aumente los tiempos de hemorragia en sujetos sanos, su uso en pacientes con hemorragia Los trastornos o ulceración péptica activa significativa deben basarse en una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios y con precaución.

Información para pacientes

Los médicos deben discutir con los pacientes la contraindicación de CIALIS con el uso regular y / o intermitente de nitratos orgánicos. Se debe advertir a los pacientes que el uso concomitante de CIALIS con nitratos puede hacer que la presión arterial baje repentinamente a un nivel inseguro, dando lugar a mareos, síncope o incluso ataque cardíaco o accidente cerebrovascular. Los médicos deben discutir con los pacientes la acción apropiada en caso de que experimenten dolor de pecho anginoso que requiera nitroglicerina después de la ingesta de CIALIS. En tal paciente, que ha tomado CIALIS, donde la administración de nitrato se considera médicamente necesaria para una situación potencialmente mortal, deben haber transcurrido al menos 48 horas después de la última dosis de CIALIS antes de considerar la administración de nitrato. En tales circunstancias, los nitratos solo deben administrarse bajo una estrecha supervisión médica con un control hemodinámico adecuado. Por lo tanto, los pacientes que experimenten dolor de pecho anginoso después de tomar CIALIS deben buscar atención médica inmediata.

Los médicos deben aconsejar a los pacientes que dejen de usar todos los inhibidores de la PDE5, incluido CIALIS, y que busquen atención médica en caso de pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos. Un evento de este tipo puede ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una causa de disminución de la visión, incluida la pérdida permanente de la visión que rara vez se ha informado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de todos los inhibidores de la PDE5. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE5 u otros factores. Los médicos también deben discutir con los pacientes el aumento del riesgo de NAION en personas que ya han experimentado NAION en un ojo, incluso si dichos individuos podrían verse afectados negativamente por el uso de vasodilatadores como los inhibidores de la PDE5 (consulte Vigilancia poscomercialización, Oftalmología en REACCIONES ADVERSAS).

Los médicos deben discutir con los pacientes la posibilidad de que CIALIS aumente el efecto reductor de la presión arterial de los alfabloqueantes y los medicamentos antihipertensivos.

Los pacientes deben saber que tanto el alcohol como CIALIS, un inhibidor de la PDE5, actúan como vasodilatadores leves. Cuando se toman vasodilatadores leves en combinación, los efectos reductores de la presión arterial de cada compuesto individual pueden aumentar. Por lo tanto, los médicos deben informar a los pacientes que el consumo sustancial de alcohol (p. Ej., 5 unidades o más) en combinación con CIALIS puede aumentar el potencial de signos y síntomas ortostáticos, que incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión arterial de pie, mareos y dolor de cabeza.

Los médicos deben considerar el riesgo cardíaco potencial de la actividad sexual en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. Se debe advertir a los pacientes que experimenten síntomas al inicio de la actividad sexual que se abstengan de continuar con la actividad sexual y busquen atención médica inmediata.

Ha habido informes raros de erecciones prolongadas de más de 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) para esta clase de compuestos. El priapismo, si no se trata con prontitud, puede provocar daños irreversibles en el tejido eréctil. Los pacientes que tienen una erección que dura más de 4 horas, ya sea dolorosa o no, deben buscar atención médica de emergencia.

El uso de CIALIS no ofrece protección contra las enfermedades de transmisión sexual. Se debe considerar la posibilidad de asesorar a los pacientes sobre las medidas de protección necesarias para protegerse contra las enfermedades de transmisión sexual, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Los pacientes deben leer el prospecto titulado «INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE» antes de iniciar el tratamiento con CIALIS y cada vez que renueven o rellenen la receta.

Interacciones con la drogas

Efectos de otras drogas sobre CIALIS

Inhibidores del citocromo P450

CIALIS es un sustrato y predominantemente metabolizado por CYP3A4. Los estudios han demostrado que los medicamentos que inhiben el CYP3A4 pueden aumentar la exposición al tadalafil (consulte PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Ketoconazol – El ketoconazol (400 mg al día), un inhibidor selectivo y potente del CYP3A4, aumentó la exposición a una dosis única (AUC) de 20 mg de tadalafil en un 312% y la Cmax en un 22%, en relación con los valores de 20 mg de tadalafil solo. El ketoconazol (200 mg al día) aumentó la exposición a una dosis única (AUC) de 10 mg de tadalafil en un 107% y la Cmáx en un 15%, en relación con los valores del tadalafil de 10 mg solo.

Inhibidor de la proteasa del VIH – Ritonavir (200 mg dos veces al día), un inhibidor de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumentó la exposición a una dosis única (AUC) de 20 mg de tadalafil en un 124% sin cambios en la Cmáx, en relación con los valores de 20 mg de tadalafil solo. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, es probable que otros inhibidores de la proteasa del VIH aumenten la exposición al tadalafil (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Con base en estos resultados, en pacientes que toman inhibidores potentes del CYP3A4 concomitantes, la dosis de CIALIS no debe exceder los 10 mg, y CIALIS no debe tomarse con más frecuencia que una vez cada 72 horas (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Otros inhibidores del citocromo P450: aunque no se han estudiado interacciones específicas, es probable que otros inhibidores del CYP3A4, como eritromicina, itraconazol y jugo de toronja, aumenten la exposición al tadalafil.

Inductores del citocromo P450

Los estudios han demostrado que los medicamentos que inducen CYP3A4 pueden disminuir la exposición al tadalafil.

Rifampicina – La rifampicina (600 mg al día), un inductor del CYP3A4, redujo la exposición a una dosis única (AUC) de tadalafil 10 mg en un 88% y la Cmax en un 46%, en relación con los valores de tadalafil 10 mg solo. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, es probable que otros inductores de CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína y fenobarbitol, disminuyan la exposición al tadalafil. No se justifica ningún ajuste de dosis.

Drogas gastrointestinales

Antagonistas H2 – Un aumento del pH gástrico resultante de la administración de nizatidina no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tadalafil.

Antiácidos – La administración simultánea de un antiácido (hidróxido de magnesio / hidróxido de aluminio) y tadalafil redujo la tasa aparente de absorción de tadalafil sin alterar la exposición (AUC) a tadalafil.

Efectos de CIALIS sobre otras drogas

Fármacos metabolizados por el citocromo P450

No se espera que CIALIS cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de fármacos metabolizados por las isoformas del citocromo P450 (CYP). Los estudios han demostrado que tadalafil no inhibe ni induce las isoformas CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 de P450.

Sustrato CYP1A2 – Tadalafil no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la teofilina. Cuando se administró tadalafil a sujetos que tomaban teofilina, se observó un pequeño aumento (3 latidos por minuto) del aumento de la frecuencia cardíaca asociado con la teofilina.

Sustratos de CYP3A4 – Tadalafil no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) a midazolam o lovastatina.

Sustrato CYP2C9 – Tadalafil no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) a S-warfarina o R-warfarina, ni afectó tadalafil a los cambios en el tiempo de protrombina inducidos por warfarina.

Alcohol

El alcohol y los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, son vasodilatadores sistémicos leves. La interacción de tadalafil con alcohol se evaluó en 3 estudios de farmacología clínica. En 2 de ellos, se administró alcohol a una dosis de 0,7 g / kg, lo que equivale aproximadamente a 6 onzas de vodka de 80 grados en un hombre de 80 kg, y se administró tadalafil a una dosis de 10 mg en 1 estudio y 20 mg en otro. En ambos estudios, todos los pacientes ingirieron la dosis completa de alcohol dentro de los 10 minutos posteriores al inicio. En uno de estos dos estudios, se confirmaron niveles de alcohol en sangre del 0,08%. En estos dos estudios, más pacientes tuvieron disminuciones clínicamente significativas de la presión arterial con la combinación de tadalafil y alcohol en comparación con el alcohol solo. Algunos sujetos informaron mareos posturales y se observó hipotensión ortostática en algunos sujetos. Cuando se administró tadalafilo 20 mg con una dosis más baja de alcohol (0,6 g / kg, que equivale aproximadamente a 4 onzas de vodka de 80 grados, administrado en menos de 10 minutos), no se observó hipotensión ortostática, los mareos se produjeron con una frecuencia similar. al alcohol solo, y los efectos hipotensores del alcohol no se potenciaron.

Tadalafil no afectó las concentraciones plasmáticas de alcohol y el alcohol no afectó las concentraciones plasmáticas de tadalafil.

Tanto el alcohol como CIALIS, un inhibidor de la PDE5, actúan como vasodilatadores leves. Cuando se toman vasodilatadores leves en combinación, los efectos reductores de la presión arterial de cada compuesto individual pueden aumentar. El consumo sustancial de alcohol (p. Ej., 5 unidades o más) en combinación con CIALIS puede aumentar el potencial de signos y síntomas ortostáticos, que incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión arterial de pie, mareos y dolor de cabeza.

Antihipertensivos

Inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, son vasodilatadores sistémicos leves. Se realizaron estudios de farmacología clínica para evaluar el efecto de tadalafil sobre la potenciación de los efectos reductores de la presión arterial de determinados medicamentos antihipertensivos.

Bloqueadores alfa

Se realizaron estudios de farmacología clínica para investigar la posible interacción de tadalafil con agentes alfabloqueantes. En estos estudios, se administró una única dosis oral de tadalafil a varones sanos que tomaban alfabloqueantes por vía oral (al menos 7 días de duración) al día. Los estudios fueron diseños aleatorios, doble ciego y cruzados.

Tamsulosina – Se administró una única dosis oral de tadalafil 10, 20 mg o placebo en un diseño cruzado de 3 períodos a sujetos sanos que tomaban 0,4 mg una vez al día de tamsulosina, un alfa selectivo[1A]-bloqueante adrenérgico (N = 18 sujetos). Se administró tadalafil o placebo 2 horas después de la tamsulosina después de un mínimo de siete días de dosificación de tamsulosina.

Tabla 7: Estudio de tamsulosina: disminución máxima media (IC del 95%) en la presión arterial sistólica

Disminución máxima media sustraída con placebo de la presión arterial sistólica (mm Hg) Tadalafilo 10 mg Tadalafilo 20 mg
Supino 3,2 (-2,3, 8,6) 3,2 (-2,3, 8,7)
De pie 1,7 (-4,7; 8,1) 2,3 (-4,1, 8,7)

La presión arterial se midió manualmente a las 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 horas después de la dosis de tadalafil o placebo. Hubo 2, 2 y 1 valores atípicos (sujetos con una disminución desde el valor inicial en la presión arterial sistólica en bipedestación de> 30 mm Hg en uno o más puntos temporales) luego de la administración de tadalafil 10 mg, 20 mg y placebo, respectivamente. No hubo sujetos con una presión arterial sistólica de pie <85 mm Hg. No se informaron eventos adversos graves potencialmente relacionados con los efectos de la presión arterial. No se informó de síncope.

Doxazosina – Se realizaron dos estudios de farmacología clínica con tadalafilo y doxazosina, un alfa[1]-bloqueante adrenérgico.

En el primer estudio de doxazosina, se administró una dosis oral única de 20 mg de tadalafil o placebo en un diseño cruzado de 2 períodos a sujetos sanos que tomaban 8 mg de doxazosina oral al día (N = 18 sujetos). La doxazosina se administró al mismo tiempo que tadalafil o placebo después de un mínimo de siete días de dosificación de doxazosina.

Tabla 8: Estudio 1 de doxazosina: Disminución máxima media (IC del 95%) en la presión arterial sistólica

Disminución máxima media sustraída con placebo de la presión arterial sistólica (mm Hg) Tadalafilo 20 mg
Supino 3,6 (-1,5, 8,8)
De pie 9,8 (4,1; 15,5)

La presión arterial se midió manualmente a las 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de tadalafil o placebo. Los valores atípicos se definieron como sujetos con una presión arterial sistólica de pie de 30 mm Hg en uno o más puntos temporales. Hubo 9 y 3 valores atípicos después de la administración de tadalafil 20 mg y placebo, respectivamente. Cinco y dos sujetos fueron valores atípicos debido a una disminución con respecto al valor inicial en la PA sistólica de pie de> 30 mm Hg, mientras que cinco y un sujetos fueron valores atípicos debido a una PA sistólica de pie <85 mm Hg después de tadalafil y placebo, respectivamente. Se evaluaron los eventos adversos graves potencialmente relacionados con los efectos de la presión arterial. No se informaron tales eventos después del placebo. Se notificaron dos de estos eventos después de la administración de tadalafil. Se informó vértigo en un sujeto que comenzó 7 horas después de la dosis y duró aproximadamente 5 días. Este sujeto experimentó previamente un episodio leve de vértigo con doxazosina y placebo. En otro sujeto se informó mareo que comenzó 25 minutos después de la dosis y duró 1 día. No se informó de síncope.

En el segundo estudio de doxazosina, se administró una dosis oral única de 20 mg de tadalafil a sujetos sanos que tomaban doxazosina oral, ya sea 4 u 8 mg al día. El estudio (N = 72 sujetos) se llevó a cabo en tres partes, cada una de las cuales fue un cruce de 3 períodos.

En la parte A (N = 24), los sujetos fueron titulados a 4 mg de doxazosina administrada diariamente a las 8 am. Se administró tadalafil a las 8 am, 4 pm u 8 pm No hubo control con placebo.

En la parte B (N = 24), los sujetos fueron titulados a 4 mg de doxazosina administrada diariamente a las 8 pm Se administró tadalafil a las 8 am, 4 pm u 8 pm No hubo control con placebo.

En la parte C (N = 24), los sujetos fueron titulados a 8 mg de doxazosina administrados diariamente a las 8 a.m. En esta parte, se administraron tadalafil o placebo a las 8 a.m. o a las 8 p.m.

Las disminuciones máximas medias restadas con placebo en la presión arterial sistólica durante un período de 12 horas después de la dosificación en la parte del estudio controlada con placebo (parte C) se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 9: Estudio 2 de doxazosina (Parte C): Disminución máxima media de la presión arterial sistólica

Disminución máxima media sustraída con placebo de la presión arterial sistólica (mm Hg) Tadalafil 20 mg a las 8 am Tadalafil 20 mg a las 8 pm

Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA)

7

8

Presión arterial La presión arterial se midió mediante MAPA cada 15 a 30 minutos durante un máximo de 36 horas después de tadalafil o placebo. Los sujetos se clasificaron como valores atípicos si durante el intervalo de análisis se produjeron una o más lecturas de presión arterial sistólica de 30 mm Hg a partir de una línea de base emparejada en el tiempo.

De los 24 sujetos de la parte C, 16 sujetos se clasificaron como valores atípicos después de la administración de tadalafil y 6 sujetos se clasificaron como valores atípicos después del placebo durante el período de 24 horas después de la dosis de tadalafil o placebo a las 8 am. De estos, 5 y 2 fueron valores atípicos debido a una PA sistólica de 30 mm Hg después de tadalafil y placebo, respectivamente.

Durante el período de 24 horas después de la administración de las 8 pm, 17 sujetos se clasificaron como valores atípicos después de la administración de tadalafil y 7 sujetos después del placebo. De estos, 10 y 2 sujetos fueron valores atípicos debido a una PA sistólica de 30 mm Hg, después de tadalafil y placebo, respectivamente.

Algunos sujetos adicionales en los grupos de tadalafil y placebo se clasificaron como valores atípicos en el período de más de 24 horas.

Se evaluaron los eventos adversos graves potencialmente relacionados con los efectos de la presión arterial. En el estudio (N = 72 sujetos), se notificaron 2 eventos de este tipo después de la administración de tadalafilo (hipotensión sintomática en un sujeto que comenzó 10 horas después de la administración y duró aproximadamente 1 hora, y mareos en otro sujeto que comenzó 11 horas después de la administración y duró 2 minutos). No se informaron tales eventos después del placebo. En el período anterior a la administración de tadalafilo, se notificó un episodio grave (mareos) en un sujeto durante la fase de preinclusión de la doxazosina.

Otros agentes antihipertensivos

Amlodipino – Se realizó un estudio para evaluar la interacción de amlodipino (5 mg al día) y tadalafil 10 mg. No hubo ningún efecto del tadalafil sobre los niveles sanguíneos de amlodipino y ningún efecto del amlodipino sobre los niveles sanguíneos de tadalafil. La reducción media de la presión arterial sistólica / diastólica en decúbito supino debido a tadalafil 10 mg en sujetos que tomaban amlodipino fue de 3/2 mm Hg, en comparación con el placebo. En un estudio similar en el que se usó tadalafil 20 mg, no hubo diferencias clínicamente significativas entre tadalafil y placebo en sujetos que tomaban amlodipino.

Metoprolol – Se realizó un estudio para evaluar la interacción de metoprolol de liberación sostenida (25 a 200 mg al día) y tadalafil 10 mg. Después de la dosificación, la reducción media de la presión arterial sistólica / diastólica en decúbito supino debido a tadalafil 10 mg en sujetos que tomaban metoprolol fue de 5/3 mm Hg, en comparación con placebo.

Bendrofluazida – Se realizó un estudio para evaluar la interacción de bendrofluazida (2,5 mg al día) y tadalafil 10 mg. Después de la dosificación, la reducción media de la presión arterial sistólica / diastólica en decúbito supino debido a tadalafil 10 mg en sujetos que tomaban bendrofluazida fue de 6/4 mm Hg, en comparación con placebo.

Enalapril – Se realizó un estudio para evaluar la interacción de enalapril (10 a 20 mg diarios) y tadalafil 10 mg. Después de la dosificación, la reducción media de la presión arterial sistólica / diastólica en decúbito supino debido a tadalafil 10 mg en sujetos que tomaban enalapril fue de 4/1 mm Hg, en comparación con placebo.

Bloqueador del receptor de angiotensina II (y otros antihipertensivos) – Se realizó un estudio para evaluar la interacción de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II y tadalafil 20 mg. Los sujetos del estudio estaban tomando cualquier bloqueador del receptor de angiotensina II comercializado, ya sea solo, como componente de un producto combinado o como parte de un régimen antihipertensivo múltiple. Después de la dosificación, las mediciones ambulatorias de la presión arterial revelaron diferencias entre tadalafil y placebo de 8/4 mm Hg en la presión arterial sistólica / diastólica.

Aspirina

Tadalafil no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por la aspirina.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Tadalafil no fue cancerígeno para ratas o ratones cuando se administró diariamente durante 2 años en dosis de hasta 400 mg / kg / día. La exposición sistémica al fármaco, medida por el AUC de tadalafil libre, fue aproximadamente 10 veces mayor para los ratones y 14 y 26 veces mayor para las ratas macho y hembra, respectivamente, la exposición en los machos humanos. dada la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 20 mg.

Tadalafil no fue mutagénico en los ensayos de Ames bacterianos in vitro ni en la prueba de mutación directa en células de linfoma de ratón. Tadalafil no fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos ni en las pruebas de micronúcleo de rata in vivo.

No hubo efectos sobre la fertilidad, el rendimiento reproductivo o la morfología de los órganos reproductivos en ratas machos o hembras que recibieron dosis orales de tadalafil de hasta 400 mg / kg / día, una dosis que produce un AUC para tadalafil libre de 14 veces para los machos o 26 veces para los machos. hembras las exposiciones observadas en los machos humanos dada la MRHD de 20 mg. En perros beagle que recibieron tadalafil diariamente durante 3 a 12 meses, hubo degeneración no reversible relacionada con el tratamiento y atrofia del epitelio tubular seminífero en los testículos en el 20-100% de los perros que resultó en una disminución de la espermatogénesis en 40-75 % de perros con dosis de â ‰ ¥ 10 mg / kg / día. La exposición sistémica (basada en el AUC) al nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) (10 mg / kg / día) para tadalafil libre fue similar a la esperada en humanos con la MRHD de 20 mg.

No hubo hallazgos testiculares relacionados con el tratamiento en ratas o ratones tratados con dosis de hasta 400 mg / kg / día durante 2 años.

En los hombres, no hubo efectos clínicamente relevantes sobre la concentración de espermatozoides, el recuento de espermatozoides, la motilidad o la morfología en los estudios controlados con placebo de dosis diarias de tadalafil 10 mg (N = 204) o 20 mg (N = 217) durante 6 meses. Además, el tadalafil no tuvo ningún efecto sobre los niveles séricos de testosterona, hormona luteinizante u hormona estimulante del folículo en los hombres.

Toxicología animal

Los estudios en animales mostraron inflamación vascular en ratones, ratas y perros tratados con tadalafil. En ratones y ratas, se observó necrosis linfoide y hemorragia en el bazo, el timo y los ganglios linfáticos mesentéricos con una exposición de tadalafil libre de 2 a 33 veces superior a la exposición humana (AUC) con la MRHD de 20 mg. En perros, se observó una mayor incidencia de arteritis diseminada en estudios de 1 y 6 meses con una exposición de tadalafil libre de 1 a 54 veces superior a la exposición humana (AUC) con la MRHD de 20 mg. En un estudio con perros de 12 meses, no se observó arteritis diseminada, pero 2 perros mostraron disminuciones marcadas en los glóbulos blancos (neutrófilos) y disminuciones moderadas en las plaquetas con signos inflamatorios en exposiciones de tadalafil libre de aproximadamente 14 a 18 veces la exposición humana. a la MRHD de 20 mg. Los hallazgos de células sanguíneas anormales fueron reversibles en 2 semanas después de la eliminación del fármaco.

Embarazo, madres lactantes y pediatría

Uso CIALIS no está indicado para su uso en recién nacidos, niños o mujeres.

Tadalafil y / o sus metabolitos atraviesan la placenta, lo que resulta en exposición fetal en ratas. Tadalafil y / o sus metabolitos se secretaron en la leche en ratas lactantes en concentraciones aproximadamente 2,4 veces mayores que las encontradas en el plasma. Después de una dosis oral única de 10 mg / kg, aproximadamente el 0,1% de la dosis radiactiva total se excretó en la leche en 3 horas. Se desconoce si tadalafilo y / o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se recomienda el uso de tadalafil en madres lactantes.

Categoría B de embarazo – No hubo evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en fetos de rata o ratón que recibieron hasta 1000 mg / kg / día durante el desarrollo del órgano principal. La exposición al plasma a esta dosis es aproximadamente 11 veces mayor que los valores de AUC para tadalafil libre en humanos con la MRHD de 20 mg. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas a dosis de 60, 200 y 1000 mg / kg, hubo una reducción en la supervivencia posnatal de las crías. El nivel sin efectos observados (NOEL) para la toxicidad materna fue de 200 mg / kg / día y para la toxicidad del desarrollo fue de 30 mg / kg / día, lo que da aproximadamente 16 y 10 veces la exposición en múltiplos, respectivamente, de la exposición humana. AUC para la dosis de MRHD de 20 mg. No existen estudios adecuados y bien controlados de tadalafil en mujeres embarazadas.

Uso geriátrico

Aproximadamente el 25% de los pacientes en los estudios primarios de eficacia y seguridad de tadalafil tenían más de 65 años. No se observaron diferencias generales en eficacia y seguridad entre pacientes mayores y más jóvenes. No se justifica ningún ajuste de la dosis basándose únicamente en la edad. Sin embargo, se debe considerar una mayor sensibilidad a los medicamentos en algunas personas mayores (consulte Poblaciones especiales en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

REACCIONES ADVERSAS

Tadalafil se administró a más de 5700 hombres (edad media 59, rango de 19 a 87 años) durante los ensayos clínicos en todo el mundo. Más de 1000 pacientes fueron tratados durante 1 año o más y más de 1300 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más.

En los ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo, la tasa de interrupción debido a eventos adversos en pacientes tratados con tadalafil 10 o 20 mg fue del 3,1%, en comparación con el 1,4% en los pacientes tratados con placebo.

Cuando se tomó tadalafilo como se recomendó en los ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (ver Tabla 10):

Tabla 7: Eventos adversos emergentes del tratamiento notificados por> / = 2% de los pacientes tratados con tadalafil (10 o 20 mg) y más frecuentes con el fármaco que con placebo en los ocho estudios primarios de fase 3 controlados con placebo (incluido un estudio en pacientes con Diabetes)

Acontecimiento adverso Placebo Tadalafilo 5 mg Tadalafilo 10 mg Tadalafilo 20 mg
(N = 476) (N = 151) (N = 394) (N = 635)
Dolor de cabeza 5% 11% 11% 15%
Dispepsia 1% 4% 8% 10%
Dolor de espalda 3% 3% 5% 6%
Mialgia 1% 1% 4% 3%
Congestión nasal 1% 2% 3% 3%
Enrojecimiento * 1% 2% 3% 3%
Dolor en las extremidades 1% 1% 3% 3%
* El término enrojecimiento incluye: enrojecimiento facial y enrojecimiento

Dolor de espalda o mialgia se informó con las tasas de incidencia descritas en la Tabla 10. En los ensayos de farmacología clínica de tadalafil, el dolor de espalda o la mialgia se produjeron generalmente de 12 a 24 horas después de la administración y, por lo general, se resolvieron en 48 horas. El dolor de espalda / mialgia asociado con el tratamiento con tadalafil se caracterizó por molestias musculares lumbares, glúteos, muslos o toracolumbares inferiores bilaterales difusas y se exacerbó con el decúbito. En general, el dolor se informó como de intensidad leve o moderada y se resolvió sin tratamiento médico, pero el dolor de espalda severo se informó con poca frecuencia (<5% de todos los informes). Cuando fue necesario un tratamiento médico, el acetaminofén o los fármacos antiinflamatorios no esteroideos fueron generalmente eficaces; sin embargo, en un pequeño porcentaje de sujetos que requirieron tratamiento, se utilizó un narcótico suave (p. ej., codeína). En general, aproximadamente el 0,5% de todos los sujetos tratados con tadalafil interrumpieron el tratamiento como consecuencia de dolor de espalda / mialgia. Las pruebas de diagnóstico, incluidas las medidas de inflamación, lesión muscular o daño renal, no revelaron evidencia de patología subyacente médicamente significativa.

En todos los estudios con cualquier dosis de tadalafil, los informes de cambios en la visión de los colores fueron raros (<0,1% de los pacientes).

La siguiente sección identifica eventos adicionales menos frecuentes (<2%) notificados en ensayos clínicos controlados; la relación causal de estos eventos con CIALIS es incierta. Se excluyen de esta lista los eventos que fueron menores, los que no tienen una relación plausible con el consumo de drogas y los informes demasiado imprecisos para ser significativos:

Cuerpo en su conjunto: astenia, edema facial, fatiga, dolor

Cardiovascular: angina de pecho, dolor torácico, hipotensión, hipertensión, infarto de miocardio, hipotensión postural, palpitaciones, síncope, taquicardia

Digestivo: pruebas de función hepática anormales, diarrea, sequedad de boca, disfagia, esofagitis, reflujo gastroesofágico, gastritis, aumento de GGTP, heces blandas, náuseas, dolor abdominal superior, vómitos

Musculoesquelético: artralgia, dolor de cuello

Nervioso: mareos, hiperestesia, insomnio, parestesia, somnolencia, vértigo

Respiratorio: disnea, epistaxis, faringitis

Piel y apéndices: prurito, erupción cutánea, sudoración

Oftalmológico: visión borrosa, cambios en la visión de los colores, conjuntivitis (incluida hiperemia conjuntival), dolor ocular, aumento del lagrimeo, hinchazón de los párpados

Urogenital: erección aumentada, erección espontánea del pene

La vigilancia post-comercialización

Cardiovascular y cerebrovascular: Se han informado eventos cardiovasculares graves, que incluyen infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, accidente cerebrovascular, dolor en el pecho, palpitaciones y taquicardia, después de la comercialización en asociación temporal con el uso de tadalafil. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Se informó que muchos de estos eventos ocurrieron durante o poco después de la actividad sexual, y se informó que algunos ocurrieron poco después del uso de CIALIS sin actividad sexual. Se informó que otros ocurrieron horas o días después del uso de CIALIS y la actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con CIALIS, con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, con una combinación de estos factores u otros factores (ver ADVERTENCIAS para obtener información adicional).

Otros eventos adversos: La siguiente lista incluye otros eventos adversos que se han identificado durante el uso posterior a la comercialización de CIALIS. La lista no incluye los eventos adversos que se informan en los ensayos clínicos y que se enumeran en otra parte de esta sección. Estos eventos se eligieron para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación, falta de una causalidad alternativa clara o una combinación de estos factores. Debido a que estas reacciones fueron informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Cuerpo como un todo: reacciones de hipersensibilidad que incluyen urticaria, síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa

Oftalmológico: defecto del campo visual, oclusión de la vena retiniana

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una causa de disminución de la visión, incluida la pérdida permanente de la visión, se ha informado en raras ocasiones después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), incluido CIALIS. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para el desarrollo de NAION, incluidos, entre otros, una proporción baja de copa a disco («disco abarrotado»), edad mayor de 50 años, diabetes, hipertensión, arteria coronaria enfermedad, hiperlipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE5, con los factores de riesgo vascular subyacentes o defectos anatómicos del paciente, con una combinación de estos factores o con otros factores (ver Información para pacientes en PRECAUCIONES).

Urogenital: priapismo (ver ADVERTENCIAS)

SOBREDOSIS

Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg a sujetos sanos y se han administrado múltiples dosis diarias de hasta 100 mg a los pacientes. Los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas. En casos de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte estándar que sean necesarias. La hemodiálisis contribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafil.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

La dosis inicial recomendada de CIALIS en la mayoría de los pacientes es de 10 mg, tomados antes de la actividad sexual prevista. La dosis puede aumentarse a 20 mg o disminuirse a 5 mg, según la eficacia y la tolerabilidad individuales. La frecuencia de dosificación máxima recomendada es una vez al día en la mayoría de los pacientes.

Se demostró que CIALIS mejora la función eréctil en comparación con el placebo hasta 36 horas después de la administración. Por lo tanto, al aconsejar a los pacientes sobre el uso óptimo de CIALIS, esto debe tenerse en cuenta.

CIALIS puede tomarse independientemente de la comida.

Insuficiencia renal – No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Para pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 31 a 50 ml / min), se recomienda una dosis inicial de 5 mg no más de una vez al día, y la dosis máxima debe limitarse a 10 mg no más de una vez cada 48 horas. Para pacientes 23 con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) en hemodiálisis, la dosis máxima recomendada es de 5 mg (consulte General y Pacientes con insuficiencia renal en PRECAUCIONES y Farmacocinética en poblaciones especiales en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Deterioro hepático – Para pacientes con grados leves o moderados de insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase A o B), la dosis de CIALIS no debe exceder los 10 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), no se recomienda el uso de CIALIS (consulte Pacientes con insuficiencia hepática en PRECAUCIONES y Farmacocinética en poblaciones especiales en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Medicaciones concomitantes

Cuando CIALIS se coadministra con un alfabloqueante, los pacientes deben permanecer estables con la terapia con alfabloqueantes antes de iniciar el tratamiento con CIALIS, y CIALIS debe iniciarse con la dosis más baja recomendada (ver PRECAUCIONES).

Para los pacientes que toman inhibidores potentes concomitantes de CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir, la dosis máxima recomendada de CIALIS es de 10 mg, sin exceder una vez cada 72 horas (ver PRECAUCIONES).

El uso concomitante de nitratos en cualquier forma está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES).

Geriatría – No se requiere ajuste de dosis en pacientes> 65 años.

CÓMO SUMINISTRADO

CIALIS® (tadalafil) se suministra de la siguiente manera:

Hay tres concentraciones de comprimidos recubiertos con película con forma de almendra disponibles en diferentes tamaños y diferentes tonos de amarillo, y se suministran en los siguientes tamaños de envase:

Comprimidos de 5 mg grabados con «C 5»
Botellas de 30 NDC 0002-4462-30

Comprimidos de 10 mg grabados con «C 10»
Botellas de 30 NDC 0002-4463-30

Comprimidos de 20 mg grabados con «C 20»
Botellas de 30 NDC 0002-4464-30

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) [see USP Controlled Room Temperature].

Mantener fuera del alcance de los niños. Literatura revisada el 8 de julio de 2005 Fabricado para Lilly ICOS LLC por

Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285, EE. UU.
Copyright © 2003, 2005, Lilly ICOS LLC. Reservados todos los derechos.

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