Riesgo de litio y suicidio en el trastorno bipolar

Los investigadores concluyen que el mantenimiento con litio proporciona un efecto protector sostenido contra la conducta suicida en los trastornos maníaco-depresivos, un beneficio que no se ha demostrado con ningún otro tratamiento médico.

¿Pueden el diagnóstico y el tratamiento oportunos de la depresión reducir el riesgo de suicidio? Los estudios sobre los efectos del tratamiento sobre la mortalidad en los principales trastornos del estado de ánimo siguen siendo raros y, en general, se consideran difíciles de llevar a cabo de forma ética. A pesar de las estrechas asociaciones del suicidio con los trastornos afectivos importantes y la comorbilidad relacionada, la evidencia disponible no es concluyente con respecto a las reducciones sostenidas del riesgo de suicidio por la mayoría de los tratamientos que alteran el estado de ánimo, incluidos los antidepresivos. Los estudios diseñados para evaluar los beneficios clínicos de los tratamientos estabilizadores del estado de ánimo en los trastornos bipolares, sin embargo, proporcionan comparaciones de las tasas de suicidio con y sin tratamiento o bajo diferentes condiciones de tratamiento. Este cuerpo de investigación emergente proporciona evidencia consistente de tasas reducidas de suicidios e intentos durante el tratamiento a largo plazo con litio.. Es posible que este efecto no se generalice a las alternativas propuestas, en particular a la carbamazepina. Nuestros recientes estudios de colaboración internacional encontraron pruebas convincentes de una reducción prolongada de los riesgos de suicidio durante el tratamiento con litio, así como aumentos bruscos poco después de su interrupción, todo en estrecha asociación con las recurrencias depresivas. La depresión se redujo notablemente y los intentos de suicidio fueron menos frecuentes cuando el litio se suspendió gradualmente. Estos hallazgos indican que los estudios de los efectos del tratamiento a largo plazo sobre el riesgo de suicidio son factibles y que un diagnóstico y un tratamiento más oportunos para todas las formas de depresión mayor, pero particularmente para la depresión bipolar, deberían reducir aún más el riesgo de suicidio.

INTRODUCCIÓN

El riesgo de mortalidad prematura aumenta significativamente en los trastornos maníaco-depresivos bipolares. (1-12) El riesgo de muerte surge de tasas muy altas de suicidio en todos los trastornos afectivos mayores, que son al menos tan grandes en la enfermedad bipolar como en la depresión mayor recurrente. (1 , 2, 13-16) Una revisión de 30 estudios de pacientes con trastorno bipolar encontró que el 19% de las muertes (rango en los estudios del 6% al 60%) se debieron al suicidio. (2) Las tasas pueden ser más bajas en pacientes que nunca han sido hospitalizados. , sin embargo. (6, 11, 12) Además del suicidio, es probable que la mortalidad también aumente debido a trastornos médicos comórbidos, relacionados con el estrés, que incluyen enfermedades cardiovasculares y pulmonares. (3-5, 7, 10) Las altas tasas de trastornos comórbidos por consumo de sustancias contribuyen aún más a la mortalidad médica y al riesgo de suicidio (11, 17), especialmente en los jóvenes (18), en quienes la violencia y el suicidio son las principales causas de muerte. . (11, 12, 19)

Los investigadores concluyen que el mantenimiento con litio proporciona un efecto protector sostenido único contra el comportamiento suicida en los trastornos maníaco-depresivos.  Aprende más.El suicidio está fuertemente asociado con la depresión concurrente en todas las formas de los trastornos afectivos mayores comunes. (2, 9, 20, 21) El riesgo mórbido de por vida de depresión mayor puede ser tan alto como el 10%, y la prevalencia de por vida de los trastornos bipolares probablemente exceda el 2% de la población general si se incluyen los casos de síndrome bipolar tipo II (depresión con hipomanía). (2, 22, 23) Sin embargo, sorprendentemente, solo una minoría de las personas afectadas por estos trastornos afectivos mayores altamente prevalentes, a menudo letales, pero generalmente tratables, reciben un diagnóstico y tratamiento adecuados, y a menudo solo después de años de retraso o tratamiento parcial. (8, 9, 22, 24-28) A pesar de los graves efectos clínicos, sociales y económicos del suicidio, y su asociación muy común con los trastornos del estado de ánimo, los estudios específicos sobre los efectos de los tratamientos que alteran el estado de ánimo sobre el riesgo de suicidio siguen siendo notablemente infrecuentes e inadecuados. para orientar la práctica clínica racional o una política sólida de salud pública (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30).

En vista de la importancia clínica y de salud pública del suicidio en los trastornos maníaco-depresivos, y la escasez de pruebas que demuestren que los tratamientos modernos que alteran el estado de ánimo reducen las tasas de suicidio, se ha revisado un conjunto de investigaciones emergentes. Indica una reducción significativa, sostenida y posiblemente única de la conducta suicida durante el tratamiento a largo plazo con sales de litio. Estos importantes efectos no se han demostrado con otros tratamientos que alteran el estado de ánimo.

INVESTIGACIÓN TERAPÉUTICA EN SUICIDIO

A pesar del amplio uso clínico y el estudio intensivo de antidepresivos durante cuatro décadas, la evidencia de que alteran específicamente el comportamiento suicida o reducen el riesgo de suicidio a largo plazo sigue siendo escasa y no concluyente. (9, 11, 17, 31-37) La introducción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos modernos que son mucho menos tóxicos en caso de sobredosis aguda que los medicamentos más antiguos, no parecen haber estado asociados con una disminución en las tasas de suicidio. (34, 38) En cambio, su introducción puede haber estado asociada con un cambio hacia una sobredosis más letal medios de autodestrucción. (39) Encontramos solo un informe de una tasa significativamente menor de suicidio en pacientes deprimidos tratados con antidepresivos en comparación con placebo (0,65% frente a 2,78% por año), con una tasa incluso más baja con un ISRS que con otros antidepresivos (0,50% frente a 1,38% por año). (37) Sin embargo, las tasas de suicidio durante el tratamiento con antidepresivos en ese estudio fueron mucho mayores que la tasa de la población general de 0,010% a 0,015% por año, un corregido para personas con trastornos del estado de ánimo y otras enfermedades asociadas con un aumento de las tasas de suicidio. (40)

La depresión bipolar representa gran parte o la mayor parte del tiempo que uno sufre de trastorno bipolar (24) y puede ser discapacitante o fatal. (2, 7, 11, 12) Sin embargo, sorprendentemente, el tratamiento de este síndrome sigue siendo mucho menos estudiado que el depresivo. a la depresión mayor unipolar maníaca, agitada o psicótica. (24, 38, 41) De hecho, la bipolaridad es típicamente un criterio de exclusión de los estudios de tratamiento antidepresivo, aparentemente para evitar los riesgos de pasar de las fases depresiva a maníaca, agitada o psicótica cuando los pacientes están no protegido con litio u otro agente estabilizador del estado de ánimo. (38)

Las razones de la rareza de los estudios sobre los efectos de los tratamientos psiquiátricos modernos sobre las tasas de suicidio no están del todo claras. La investigación terapéutica sobre el suicidio se restringe de manera apropiada desde el punto de vista ético cuando la muerte es un resultado potencial y, en particular, cuando se requiere la interrupción del tratamiento en curso en un protocolo de investigación. Se reconoce cada vez más que la interrupción del tratamiento va seguida de un aumento agudo, al menos temporal, de la morbilidad que puede superar el riesgo mórbido asociado con una enfermedad no tratada. Este fenómeno evidentemente iatrogénico se ha asociado con la interrupción del tratamiento de mantenimiento con litio (42-46), antidepresivos (47) y otros agentes psicotrópicos. (44, 48) La mortalidad también puede aumentar después de la interrupción del tratamiento. (9, 11, 21, 22) Tales reacciones pueden complicar el manejo clínico. Además, también pueden confundir muchos hallazgos de la investigación en el sentido de que las comparaciones típicamente informadas «fármaco versus placebo» pueden no representar contrastes directos de sujetos tratados versus no tratados cuando las condiciones de placebo representan la interrupción de un tratamiento en curso.

Para evitar tales riesgos, la mayoría de los estudios de los efectos del tratamiento sobre el suicidio han sido naturalistas o han examinado la conducta suicida post-hoc como un resultado no deseado de los ensayos de tratamiento controlados. Dichos estudios han proporcionado evidencia de que el tratamiento de mantenimiento con litio está asociado con un efecto protector fuerte, y posiblemente único, contra la conducta suicida en los trastornos afectivos importantes, y particularmente en los síndromes bipolares. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Además, el efecto protector del litio puede extenderse más ampliamente a todas las causas de mortalidad en estos trastornos, aunque esta posibilidad sigue siendo mucho menos estudiada. (2, 3, 5, 7)


TASAS DE SUICIDIO CON Y SIN LITIO

Recientemente evaluamos todos los estudios disponibles sobre el litio y el suicidio desde la aparición del tratamiento de mantenimiento con litio a largo plazo en los trastornos maníaco depresivos a principios de la década de 1970. Los estudios se identificaron mediante búsquedas bibliográficas informatizadas y referencias cruzadas de publicaciones sobre el tema, así como mediante la discusión de los objetivos del estudio con colegas que han realizado investigaciones sobre el tratamiento con litio o que pueden haber tenido acceso a datos no publicados sobre tasas de suicidio en pacientes bipolares. pacientes con trastornos. Buscamos datos que permitieran estimar las tasas de intentos o suicidios consumados en pacientes bipolares o muestras mixtas de pacientes con trastornos afectivos importantes que incluían maníaco-depresivos bipolares. Las tasas de suicidio durante el tratamiento de mantenimiento con litio se compararon con las tasas después de la interrupción del litio o en muestras similares no tratadas cuando tales datos estaban disponibles.

Las tasas de suicidio durante el tratamiento con litio a largo plazo se determinaron para cada estudio y, cuando estaban disponibles, también se determinaron las tasas para los pacientes que dejaron de tomar litio o para pacientes comparables no tratados con un estabilizador del estado de ánimo. Las tasas de suicidio durante el tratamiento con litio no fueron significativamente mayores con un mayor número de sujetos o un seguimiento más prolongado. Sin embargo, muchos de los informes disponibles tenían defectos en uno o más aspectos. Las limitaciones incluyeron: (1) una falta común de control sobre tratamientos distintos al litio; (2) separación incompleta por diagnóstico o provisión de tarifas separadas para intentos de suicidio y consumaciones en algunos estudios; (3) una falta de comparaciones de períodos tratados y no tratados dentro de los sujetos o entre grupos; (4) estudio de menos de 50 sujetos / condiciones de tratamiento a pesar de la frecuencia relativamente baja de suicidios; (5) informes inconsistentes o imprecisos del tiempo en riesgo (la cantidad de tiempo que el paciente estuvo ausente); y (6) selección de pacientes con intentos de suicidio previos que pueden mostrar un sesgo hacia un aumento de las tasas de suicidio en algunos estudios. Algunas de estas deficiencias se resolvieron contactando a los autores directamente. A pesar de sus limitaciones, creemos que los datos disponibles son de suficiente calidad e importancia para fomentar una mayor evaluación.

La Tabla 1 resume los datos disponibles con respecto a las tasas de suicidios e intentos entre pacientes maníaco-depresivos con o sin litio, con base en metanálisis reportados previamente (6) y nuevos, no publicados. Los resultados indican una reducción general del riesgo de casi siete veces, de 1,78 a 0,26 intentos de suicidio y suicidios por 100 pacientes-año en riesgo (o porcentaje de personas / año). En otro metanálisis cuantitativo más reciente (LT, inédito, 1999), evaluamos las tasas de letalidad atribuidas al suicidio en los mismos estudios, así como en datos adicionales no reportados previamente proporcionados amablemente por colaboradores internacionales. En el último análisis, basado en los resultados de 18 estudios y más de 5.900 sujetos maníaco-depresivos, encontramos una reducción similar del riesgo de una tasa de suicidio con un promedio de 1,83 ± 0,26 suicidios por 100 pacientes-año en pacientes no tratados con litio (ya sea después de discontinuar o en grupos paralelos que no recibieron litio) a 0,26 ± 0,11 suicidios por 100 pacientes-año en pacientes con litio.

IMPLICACIONES DE LOS RESULTADOS

Los presentes hallazgos derivados de la literatura de investigación sobre el litio y el riesgo de suicidio indican una protección sustancial contra los intentos de suicidio y las muertes durante el tratamiento a largo plazo con litio en pacientes con trastornos maniaco-depresivos bipolares o en grupos mixtos de sujetos con trastornos afectivos mayores que incluían pacientes bipolares. Si bien esta evidencia es sólida y consistente en general, la relativa poca frecuencia de suicidio y el tamaño limitado de muchos estudios requirieron la combinación de datos para observar un efecto estadísticamente significativo que no se encontró en varios estudios individuales. Es probable que en futuros estudios sobre los efectos del tratamiento en las tasas de suicidio se requieran muestras grandes y períodos de riesgo prolongados, o la combinación de datos entre estudios.

También es importante enfatizar que el riesgo residual de suicidios observado, combinado, mientras se toma litio, aunque es mucho menor que sin tratamiento con litio, sigue siendo grande y supera con creces las tasas de la población general. La tasa de suicidio promedio durante el tratamiento de mantenimiento con litio, de 0,26% por año (Tabla 1), es más de 20 veces mayor que la tasa anual de la población general de aproximadamente 0,010% a 0,015%, que también incluye suicidios asociados con enfermedades psiquiátricas. (11 , 40) La protección evidentemente incompleta contra el suicidio asociada con el tratamiento con litio puede reflejar limitaciones en la efectividad del tratamiento en sí y, muy probablemente, un posible incumplimiento de la terapia de mantenimiento a largo plazo.

Dado que la conducta suicida está estrechamente asociada con estados mixtos depresivos o disfóricos concurrentes en pacientes con trastorno bipolar (9, 11, 20), es probable que el riesgo residual de suicidio se asocie con una protección incompleta contra las recurrencias de estados bipolares depresivos o mixtos. Tradicionalmente se ha considerado que el litio proporciona una mejor protección contra la manía que contra la depresión bipolar. (27, 38) En un estudio reciente de más de 300 sujetos bipolares I y II, encontramos que la morbilidad depresiva se redujo de 0,85 a 0,41 episodios por año ( una mejora del 52%) y el tiempo de enfermedad se redujo del 24,3% al 10,6% (una reducción del 56%) antes frente al tratamiento de mantenimiento con litio. (23) Las mejoras en la manía o hipomanía fueron algo mayores, del 70% para las tasas de episodios y del 66%. durante el porcentaje de tiempo maníaco, con una mejoría aún mayor en la hipomanía en los casos de tipo 11 (84% menos episodios y 80% menos tiempo hipomaníaco). Las tasas de suicidio correspondientes cayeron de 2,3 a 0,36 intentos de suicidio por 100 pacientes-año (una mejora del 85%) durante el tratamiento de mantenimiento con litio frente al anterior. (9, 20) Los resultados actuales indican un 85% a una reducción bruta de suicidios e intentos consumados (1,78 a 0,26% por año; ver Tabla 1). Estas comparaciones sugieren que los efectos protectores del litio se clasifican: intentos de suicidio o suicidios ³ hipomanía> manía> depresión bipolar. Dado que el suicidio está estrechamente asociado con la depresión (11, 20), se deduce que una mejor protección contra la depresión bipolar debe ser una clave para limitar el riesgo de suicidio en los trastornos bipolares.

No está claro si la reducción de las tasas de suicidio durante el mantenimiento del litio refleja simplemente el efecto estabilizador del estado de ánimo del litio, o si también contribuyen otras propiedades del litio. Además de la protección contra las recurrencias de estados depresivos bipolares y estados de ánimo mixtos estrechamente asociados con la conducta suicida, los importantes beneficios asociados del tratamiento con litio posiblemente también contribuyan a la reducción del riesgo de suicidio. Estos pueden incluir mejoras en la estabilidad emocional general, las relaciones interpersonales y el seguimiento clínico sostenido, el funcionamiento vocacional, la autoestima y quizás la reducción del abuso de sustancias comórbidas.

Una posibilidad alternativa es que el litio pueda tener una acción psicobiológica distinta sobre los comportamientos suicidas y quizás otros comportamientos agresivos, lo que posiblemente refleje las acciones potenciadoras de la serotonina del litio en el prosencéfalo límbico. (38, 57) Esta hipótesis concuerda con la creciente evidencia de una asociación entre la deficiencia cerebral del funcionamiento de la serotonina y los comportamientos suicidas u otros comportamientos agresivos. (58-59) Si el litio protege contra el suicidio a través de su actividad serotoninérgica central, entonces las alternativas propuestas al litio con una farmacodinámica diferente pueden no ser igualmente protectoras contra el suicidio. Específicamente, los agentes estabilizadores del estado de ánimo que carecen de propiedades potenciadoras de la serotonina, incluida la mayoría de los anticonvulsivos (27, 38), podrían no proteger contra el suicidio tan bien como el litio. Clínicamente, sería imprudente asumir que todos los supuestos agentes estabilizadores del estado de ánimo brindan una protección similar contra el suicidio u otros comportamientos impulsivos o peligrosos.


Por ejemplo, los hallazgos de informes recientes de un estudio colaborativo europeo multicéntrico desafían la suposición de que todos los tratamientos efectivos que alteran el estado de ánimo tienen un impacto similar en las tasas de suicidio. Este estudio no encontró actos suicidas entre los pacientes con trastorno bipolar y esquizoafectivo mantenidos con litio, mientras que el tratamiento con carbamazepina se asoció con una tasa significativamente mayor de suicidios e intentos de suicidio en el 1% al 2% de los sujetos por año en riesgo. (60, 61) A los pacientes asignados a carbamazepina no se les había suspendido el litio (B. Müller-Oerlinghausen, comunicación escrita, mayo de 1997), que de otro modo podría haber aumentado el riesgo iatrogericamente. (8, 42-46) También se encontró una tasa de intentos de suicidio similar a la encontrada con carbamazepina en pacientes bipolares entre los pacientes con depresión unipolar recurrente que se mantuvieron a largo plazo con amitriptilina, con o sin un neuroléptico. (60, 61) Estas provocativas observaciones con respecto a la carbamazepina y la amitriptilina indican la necesidad de evaluaciones específicas de otras alternativas propuestas al litio para su posible protección a largo plazo contra el riesgo de suicidio en pacientes con trastorno bipolar.

Varios fármacos se utilizan de forma empírica para tratar a los pacientes con trastorno bipolar, aunque en gran parte no se ha probado su eficacia estabilizadora del estado de ánimo a largo plazo. Además de la carbamazepina, estos incluyen los anticonvulsivos ácido valproico, gabapentina, lamotrigina y topiramato. A veces, se emplean bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo, nifedipina y nimodipina, y los agentes antipsicóticos atípicos más nuevos, como la clozapina y la olanzapina, se utilizan cada vez más para tratar pacientes con trastorno bipolar, alentado en parte por la suposición de que el riesgo de discinesia tardía es bajo. . La potencial eficacia antisuicida de estos agentes permanece sin examinar. Una excepción a este patrón es la clozapina, para la cual hay alguna evidencia de efectos antisuicidas y quizás otros efectos antiagresivos, al menos en pacientes diagnosticados con esquizofrenia. (62) La clozapina se usa a veces, y puede ser eficaz, en pacientes con trastornos afectivos o esquizoafectivos mayores que de otro modo no responden al tratamiento (63, 64), pero sus efectos antisuicidas en pacientes con trastorno bipolar aún no se han investigado. Contrariamente a la hipótesis de que la actividad serotoninérgica puede contribuir a los efectos antisuicidas, la clozapina tiene una actividad antiserotonina prominente, particularmente en los receptores 5-HT2A (65, 66), lo que sugiere que otros mecanismos pueden contribuir a sus efectos antisuicidas reportados.

EFECTOS DE SUSPENDER EL LITIO SOBRE EL RIESGO DE SUICIDIO

Otro factor a considerar al interpretar los hallazgos relacionados con los efectos del tratamiento con litio sobre las tasas de suicidio es que la mayoría de los estudios analizados incluyeron comparaciones de las tasas de suicidio durante y después de suspender el tratamiento con litio a largo plazo. En un estudio colaborativo internacional reciente, encontramos que la interrupción clínica del tratamiento de mantenimiento con litio se asoció con un fuerte aumento en el riesgo de suicidio en una muestra grande, analizada retrospectivamente de bipolar I y II (8, 9, 20, 21, 46) Las tasas de intentos de suicidio se habían reducido más de seis veces durante el tratamiento de mantenimiento con litio, en comparación con los años transcurridos entre el inicio de la enfermedad y el inicio del tratamiento de mantenimiento sostenido (Tabla 2). En estos pacientes, casi el 90% de los intentos de suicidio y suicidios potencialmente mortales ocurrieron durante estados de ánimo depresivos o disfóricos mixtos, y depresión grave previa, intentos de suicidio previos y una edad más temprana al inicio de la enfermedad predijeron significativamente los actos suicidas.

En contraste llamativo, después de suspender el litio (generalmente por insistencia del paciente luego de una estabilidad prolongada), las tasas de suicidios e intentos aumentaron 14 veces en general (Tabla 2). En el primer año después de suspender el litio, la enfermedad afectiva reapareció en dos tercios de los pacientes y las tasas de intentos de suicidio más muertes aumentaron 20 veces. Los suicidios fueron casi 13 veces más frecuentes después de suspender el litio (Tabla 2). Es de destacar que en ocasiones después del primer año sin litio, las tasas de suicidio fueron prácticamente idénticas a las estimadas para los años entre el inicio de la enfermedad y el inicio del mantenimiento sostenido del litio. Estos hallazgos sugieren fuertemente que la interrupción del litio conlleva un riesgo adicional, no solo de recurrencia temprana de la morbilidad afectiva, sino también de un aumento brusco de la conducta suicida a niveles muy por encima de las tasas encontradas antes del tratamiento, o en ocasiones después de un año después de suspender el tratamiento. . Estos mayores riesgos de suicidio pueden estar relacionados con un impacto estresante de la interrupción del tratamiento en sí, que puede haber contribuido a la mayoría de los contrastes que se muestran en la Tabla 1 entre los sujetos tratados con litio y los sujetos que suspendieron el uso de litio. (8)

Si la interrupción del tratamiento con litio va seguida de un riesgo adicional de suicidio asociado con la recurrencia de la depresión bipolar o la disforia, la suspensión lenta del tratamiento puede reducir la incidencia de suicidio. Hallazgos preliminares alentadores indicaron que, después de la interrupción gradual del litio durante varias semanas, el riesgo de suicidio se redujo a la mitad (Tabla 2). (9, 21) La mediana del tiempo hasta los primeros episodios recurrentes de la enfermedad aumentó un promedio de cuatro veces después del tratamiento gradual vs. la interrupción rápida o abrupta del litio y el tiempo medio hasta la depresión bipolar se retrasó aproximadamente tres veces. (8, 45, 46) El aparente efecto protector de descontinuar gradualmente el litio contra el riesgo de suicidio puede reflejar los beneficios altamente significativos de la descontinuación gradual contra las recurrencias tempranas de episodios afectivos como una variable interviniente clave. (8).

Sobre los autores: Ross J. Baldessarini, MD, Leonardo Tondo, MD, y John Hennen, Ph.D., del Programa de Trastornos Bipolares y Psicóticos del Hospital McLean, y el Consorcio Internacional para la Investigación del Trastorno Bipolar. El Dr. Baldessarini es también profesor de psiquiatría (neurociencia) en la Escuela de Medicina de Harvard y director de los Laboratorios de Investigación Psiquiátrica y del Programa de Psicofarmacología del Hospital McLean.

Fuente: Psiquiatría primaria. 1999; 6 (9): 51-56

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