Terapia con medicamentos a largo plazo para la enfermedad bipolar

Los estabilizadores del estado de ánimo deberían reducir el riesgo de recurrencia de episodios, reducir los síntomas en general y mejorar la función diaria de nuestros pacientes.Revista de medicina familiar, Marzo de 2003 por Paul E. Keck, Jr., MD

El trastorno bipolar es una enfermedad persistente, grave, a veces letal y de por vida. Por lo tanto, es importante prevenir los episodios de humor recurrentes y suprimir los síntomas intercurrentes. (1) La evidencia de ensayos controlados aleatorios respalda la eficacia del litio, carbamazepina (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapina (Zyprexa) y lamotrigina (Lamictal) en el tratamiento a largo plazo de pacientes con trastorno bipolar. A medida que se dispone de más tratamientos, aumentan las expectativas con respecto al impacto potencial de los estabilizadores del estado de ánimo, en combinación con intervenciones psicoterapéuticas, en la vida de los pacientes.

Litio

Después de más de 50 años, el litio sigue siendo la piedra angular del tratamiento del trastorno bipolar. (2) El litio es uno de los fármacos mejor estudiados en el tratamiento agudo y a largo plazo, y sigue siendo útil para muchos pacientes. Por otro lado, se están desarrollando nuevos fármacos para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar porque el litio no es eficaz para todos y se asocia con efectos secundarios molestos para muchos pacientes. (2,3)

Goodwin y Jamison encontraron que aproximadamente un tercio de los pacientes en monoterapia con litio permanecieron sin episodios durante aproximadamente 2 años. (4) Otros estudios de resultados naturalistas de la terapia de mantenimiento con litio encontraron resultados algo más pesimistas. A un subgrupo sustancial de pacientes con trastorno bipolar les va bien con el litio, pero ahora vemos un mayor número de pacientes que no responden.

Estos hallazgos implican la pregunta: «¿Qué esperamos de los medicamentos estabilizadores del estado de ánimo?» ¿Esperamos una prevención completa de los episodios del estado de ánimo? Estos agentes son ciertamente más útiles si definimos la eficacia como una reducción relativa del riesgo de recurrencia del episodio, una reducción general de los síntomas y una mejora de la función.

Muchos factores asociados con la respuesta aguda al litio, revisados ​​por el Dr. Frye et al en esta monografía, también están asociados con la respuesta a largo plazo. Los pacientes con enfermedad bipolar I, especialmente con manía eufórica o exaltada, tienden a tener mejores resultados a largo plazo con el litio que otros pacientes. Aquellos a quienes les ha ido bien con litio en el pasado tienden a seguir haciéndolo bien con litio, aunque el número de episodios previos es un predictor importante de respuesta.

Carbamazepina

El trastorno bipolar es una enfermedad persistente de por vida que requiere que los pacientes permanezcan con estabilizadores del estado de ánimo para prevenir cambios de humor recurrentes.Numerosos estudios han examinado el uso de carbamazepina en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. (6) En un análisis crítico de Dardennes et al de ensayos de mantenimiento que compararon carbamazepina con litio, tres de cuatro estudios encontraron agentes comparables en eficacia, y uno encontró que el litio era más efectivo que la carbamazepina. (7) Las limitaciones inherentes a estos primeros ensayos de mantenimiento llevaron a dos estudios recientes.

Denicoff et al compararon la eficacia de carbamazepina, litio y la combinación en 52 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar I. (8) Los pacientes recibieron tratamiento aleatorio, doble ciego con carbamazepina o litio en el año 1, se cruzaron al agente alternativo en el año 2 y recibieron la combinación en el año 3. Se permitió el uso complementario de antipsicóticos, antidepresivos y benzodiazepinas.

El tiempo medio hasta un nuevo episodio maníaco fue significativamente más largo con la terapia combinada (179 días) en comparación con litio (90 días) y carbamazepina (66 días) solo. Los pacientes fueron significativamente menos propensos a experimentar un episodio maníaco durante la fase de combinación (33%) que con litio (11%) o carbamazepina (4%). La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento complementario durante cada fase del estudio.

Greil et al compararon el litio y la carbamazepina en un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta de hasta 2,5 años. (9) Se observaron algunas diferencias interesantes entre los dos medicamentos:

* ninguna diferencia significativa en la tasa de hospitalización, aunque más pacientes tratados con carbamazepina (55%) que pacientes tratados con litio (37%) requirieron hospitalización.

* una tendencia que sugiere que la carbamazepina no fue tan eficaz como el litio para prevenir la recurrencia: 59% frente a 40% (Figura 1).

Por otro lado, los pacientes tratados con litio obtuvieron mejores resultados en dos medidas:

* número de pacientes que tuvieron recurrencia de episodios del estado de ánimo o que requirieron un fármaco antimaníaco o antidepresivo

* recurrencia del episodio del estado de ánimo, necesidad de medicamentos adicionales para los síntomas maníacos o depresivos, o abandono debido a efectos adversos.

Un análisis post hoc encontró que los pacientes con enfermedad bipolar II o características atípicas (incongruencia del estado de ánimo, comorbilidad psiquiátrica, síntomas psicóticos y manía disfórica) tendían a mejorar con carbamazepina que con litio. (10) Estos hallazgos son interesantes porque se encuentran relativamente pocos predictores de respuesta en la literatura para el tratamiento de mantenimiento con carbamazepina. Tomado en total, este estudio sugirió que el litio en general se asoció con un mejor resultado a largo plazo que la carbamazepina.

Valproato

Tres estudios han abordado la eficacia a largo plazo de las formulaciones de valproato en el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar.

Lambert y Venaud realizaron un ensayo de comparación abierto de valproinida versus litio en más de 140 pacientes. (11) Durante 18 meses, el número de episodios por paciente fue ligeramente menor con valpromida (0,5) que con litio (0,6).

Bowden et al realizaron el único estudio de mantenimiento aleatorizado, controlado con placebo de valproato en pacientes con trastorno bipolar I (Figura 2). (12) En este ensayo de un año, los pacientes recibieron divalproex, litio o placebo. La medida de resultado primaria fue el tiempo transcurrido hasta la recaída de cualquier episodio del estado de ánimo.

La inclusión de pacientes con enfermedad bipolar relativamente leve probablemente explica la falta de diferencias significativas en la eficacia entre los tres grupos de tratamiento. Aproximadamente el 40% de los pacientes nunca habían sido hospitalizados por un episodio maníaco.

El análisis post hoc encontró que el divalproex fue significativamente más efectivo que el placebo para prevenir la recaída entre los pacientes que comenzaron con divalproex antes de la aleatorización y luego fueron aleatorizados a divalproex o placebo. Este grupo es representativo de la práctica clínica.

El tercer estudio de mantenimiento, que comparó divalproex con olanzapina, se describe más adelante en este artículo. (13)


Resumen. Los predictores de la respuesta al valproato no están tan bien establecidos como al litio. Los predictores de respuesta para el tratamiento de mantenimiento son similares a los identificados para el tratamiento agudo. Hasta ahora, la evidencia sugiere que la mayoría de los subtipos de enfermedades bipolares, incluidos los ciclos rápidos y la manía mixta, tienen tasas de respuesta comparables al valproato en comparación con el litio, lo que lleva a la sugerencia de que el valproato puede ser un agente antimaníaco de amplio espectro. Sin embargo, la mayoría de estos datos con respecto a los predictores de respuesta provienen de estudios longitudinales abiertos, no de ensayos controlados aleatorios. (14)

Olanzapina

Tres ensayos controlados aleatorios han examinado la eficacia de la olanzapina en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar.

Tohen et al compararon olanzapina con divalproex durante 47 semanas en pacientes que respondieron al tratamiento agudo durante un ensayo inicial de 3 semanas. (13) Los síntomas maníacos se redujeron notablemente en las primeras 3 semanas con ambos agentes, seguidos de una reducción acumulativa de los síntomas maníacos con el tiempo después del alta hospitalaria. A lo largo del ensayo, los síntomas maníacos se redujeron significativamente más en los pacientes que recibieron olanzapina que divalproex. Los síntomas depresivos mejoraron de manera similar en los grupos de tratamiento con olanzpaína y divalproex.

El segundo estudio de mantenimiento de olanzapina abordó si los pacientes que responden a olanzapina más litio o valproato deben mantenerse con la combinación. (15) Los pacientes que respondieron en un ensayo de tratamiento agudo de 6 semanas podían continuar con el tratamiento combinado o reanudar la monoterapia con litio o valproato.

Se encontró una tasa de recaída significativamente menor con el tratamiento combinado (45%) que con la monoterapia (70%). El tiempo transcurrido hasta la recaída de los síntomas maníacos fue significativamente mayor con la terapia combinada que con litio o valproato solos. (15) La terapia combinada fue significativamente más eficaz para prevenir la recaída maníaca, pero no para prevenir la recaída depresiva (P = 0,07).

El insomnio fue significativamente más común en el grupo de monoterapia. El aumento de peso fue más común en el grupo de combinación (19%) que en el grupo de monoterapia (6%).

Este es el primer gran estudio que compara la eficacia del tratamiento combinado estabilizador del estado de ánimo con la monoterapia a lo largo del tiempo. Un pequeño ensayo piloto de 1 año que comparó litio más divalproex versus litio solo también sugirió que la terapia combinada fue más efectiva. (dieciséis)

El tercer estudio de mantenimiento de olanzapina fue una comparación de 1 año con litio en> 400 pacientes con trastorno bipolar I. (17) Los pacientes tenían síntomas maníacos iniciales clínicamente significativos (puntuación YMRS> 20) y al menos dos episodios maníacos o mixtos en los 6 años anteriores al ingreso al estudio.

La tasa de recurrencia maníaca con olanzapina o litio no difirió significativamente durante los primeros 150 días del ensayo, pero a partir de entonces la tasa fue significativamente menor para el grupo de olanzapina. En general, el 27% de los pacientes que recibieron litio recayeron en la manía, en comparación con el 12% de los que recibieron olanzapina. Menos pacientes que recibieron olanzapina (14%) que litio (23%) requirieron hospitalización por recaída. Las tasas de recaída de la depresión no difirieron significativamente.

Significativamente más pacientes que recibieron litio informaron insomnio, náuseas y síntomas maníacos. Significativamente más pacientes que recibieron olanzapina informaron síntomas depresivos, somnolencia y aumento de peso.

Discinesia tardía. Otra cuestión fundamental sobre la seguridad de la olanzapina y cualquier otro antipsicótico atípico en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar es si estos agentes producen discinesia tardía (DT). Un estudio abierto de 1 año de olanzapina en el que participaron 98 pacientes con trastorno bipolar I no encontró casos de DT. (18)

Lamotrigina

Dos estudios, de diseño casi idéntico, indicaron que la lamotrigina fue más eficaz que el placebo para retrasar el tiempo de recaída en la depresión bipolar. (19,20) El primer estudio asignó al azar a los pacientes a recibir litio, lamotrigina o placebo después de que se estabilizó un episodio maníaco. (19) El segundo estudio utilizó el mismo esquema de asignación al azar, pero reclutó pacientes después de que se estabilizó un episodio depresivo bipolar. (27)

En el primer estudio, el litio y la lamotrigina fueron significativamente más efectivos que el placebo para prolongar el tiempo de intervención para cualquier episodio del estado de ánimo: (20)

* La lamotrigina, pero no el litio, fue significativamente más eficaz para prevenir o extender el tiempo de intervención para la depresión.

* El litio, pero no lamotrigina, fue significativamente más eficaz que el placebo para retrasar el tiempo de intervención para un episodio maníaco.

En el segundo estudio, la lamotrigina y el litio fueron significativamente más efectivos que el placebo para prolongar el tiempo de intervención para un episodio del estado de ánimo, sin diferencias entre los agentes. (27) Solo la lamotrigina fue significativamente más eficaz que el placebo en el tiempo hasta la intervención para la depresión. El litio, pero no la lamotrigina, fue significativamente más eficaz que el placebo en el tiempo de intervención para la manía.

Resumen

Los datos de ensayos controlados aleatorios apoyan la eficacia del litio, lamotrigina y olanzapina como agentes fundamentales en el tratamiento a largo plazo de pacientes con trastorno bipolar. Evidencia menos sustancial apoya la eficacia de la carbamazepina y el valproato. La lamotrigina parece tener una mayor eficacia en la prevención de episodios depresivos bipolares, mientras que el litio puede tener una mayor eficacia en la prevención de episodios maníacos bipolares.

La olanzapina fue más eficaz que el litio para prevenir los episodios maníacos bipolares. La eficacia de la olanzapina en la prevención de episodios depresivos bipolares requiere una aclaración en ensayos controlados con placebo. En los pocos ensayos controlados disponibles, las estrategias de mantenimiento combinadas fueron más efectivas para prevenir las recaídas que las terapias estabilizadoras del estado de ánimo solas.

Sobre el Autor: Paul E. Keck, Jr., MD es profesor de psiquiatría, farmacología y neurociencia, y vicepresidente de investigación en el Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati. Este artículo apareció en el diario de medicina familiar, Marzo de 2003.

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Referencias

(1.) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. La historia natural a largo plazo del estado sintomático semanal del trastorno bipolar I. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.

(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Tratamiento del trastorno bipolar. En: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). El libro de texto psiquiátrico estadounidense de psicofarmacología (3ª ed.). Washington, DC: American Psychiatric Publishing (en prensa)

(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Guía de práctica para el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (supl.): 1-50

(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Enfermedad maníaco-depresiva. Nueva York: Oxford University Press, 1990.

(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Tratar la manía aguda. Current Psychiatry 2003; 3 (suplemento 1): 10-13.

(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, Anticonvulsivos en el tratamiento del trastorno bipolar. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 395-405.

(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Comparación de profilaxis con carbamazepina y litio de los trastornos bipolares. Un metaanálisis. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-81.

(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, puesto RM. Eficacia profiláctica comparativa del litio, carbamazepina y la combinación en el trastorno bipolar. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.

(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N. et al. Litio versus carbamazepina en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos bipolares: un estudio aleatorizado. J Affect Disord 1997; 43: 151-61

(10.) Kleindienst N, Greil W. Eficacia diferencial del litio y la carbamazepina en la profilaxis del trastorno bipolar: resultados del estudio MAP. Neuropsicobiología 2000; 42 (supl.1): 2-10.

(11.) Lambert P, Venaud G. Estudio comparativo de valpromida versus litio en el tratamiento de trastornos afectivos. Nervure 1992; 5: 57-62

(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de 12 meses de duración de divalproex y litio en el tratamiento de pacientes ambulatorios con trastorno bipolar I. Grupo de Estudio de Mantenimiento de Divalproex. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.

(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL y col. Olanzapina versus divalproex en el tratamiento de la manía aguda. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.

(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. Predictores de respuesta a estabilizadores del estado de ánimo. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (supl. 1): S24-31.

(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Olanzapina combinada con litio o valproato en la prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar: un estudio de 18 meses (presentación en papel). Boston: Reunión anual del Congreso de Salud Mental y Psiquiátrica de EE. UU., 2001.

(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI, et al. Un estudio piloto de carbonato de litio más divalproex sódico para el tratamiento de continuación y mantenimiento de pacientes con trastorno bipolar I. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.

(17.) Tohen M. Marneros A, Bowden CL, et al. Olanzapina versus litio en la prevención de recaídas en el trastorno bipolar: un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado de 12 meses (presentación en papel). Freiburg, Alemania: Conferencia Bipolar de la Fundación Europea Stanley, 2002.

(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Terapia de olanzapina a largo plazo en el tratamiento del trastorno bipolar I: un estudio de fase de continuación de etiqueta abierta. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.

(19.) Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. Kimmel SE, Eljah O, Tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar con lamotrigina J Clin Psychiatry 2002; 63 (suplemento 10): 18-22.

(20.) Bowden CL. Lamotrigina en el tratamiento del trastorno bipolar. Opinión de expertos Pharmacother 2002; 3: 1513-9

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